阿尔茨海默病患者会逐渐失去记忆和认知功能,部分原因在于神经元退化和死亡。图片来源:wildpixel,iStock/GettyImagesPlus
本文介绍的文献采用10xGenomics的单细胞基因表达来研究神经元选择性脆弱背后的分子机制(1)。通过确定增加神经元退化易感性的生物分子,人们也许能够发现治疗阿尔茨海默病及相关痴呆症的新靶点。眼看着您爱的人因为阿尔茨海默病(AD)的侵袭而逐渐失去他们宝贵的记忆、独立能力和自我意识,这不禁让人心碎。全世界有超过万人患有阿尔茨海默病及相关痴呆症(ADRD)(1),在我国已有约万患者,而且发病率还将随着我国老龄化趋势加剧而不断增加,这些疾病影响了无数人的生活,包括一些我们可能认识的人。AD已成为严重危害中国人健康、带来沉重社会经济负担的一种疾病。但与此同时,民众和社会对AD的了解程度仍然不够,导致诊断率和治疗率偏低,且专门从事AD诊疗的专科临床医师仍然偏少,因此需要从多方面入手加强AD防治。现在只有一种经过FDA批准的药物被认为有望延缓临床衰退(2),而其他许多潜在的治疗方法都失败了(3)。然而,改善现有患者及未来患者结果的希望依然存在。这种希望在一定程度上是由研究人员赋予的,他们投入毕生的精力来了解ADRD进展背后的机制,以便我们能够更好地治疗这些疾病,甚至有朝一日能够预防它们。我们已经了解到APOE基因在AD风险中起作用。特别是APOEε4等位基因,它与AD进展和早期发病的风险增加有关(4)。我们也知道,一些神经元(如海马神经元)更容易发生神经退化(5)。美国格拉德斯通研究所的YadongHuang博士实验室年发表在《NatureNeuroscience》上的一项研究发现了ApoE表达与神经退化之间的关联(6)。与单细胞测序完美契合特定神经元更容易发生神经退化,而且即使在这个易感亚群中,退化的时间线也各不相同,这一事实突出了单独分析每个细胞以找出根本原因的必要性。Zalocusky等人确实是这样做的,他们以敲入人类ApoE基因的雌性小鼠作为研究对象,对四个不同时间点分离出的海马进行单细胞核测序(snRNA-seq)(6)。在将数据集中总共,个细胞核的数据与几个公开的数据集进行比较后,他们确定了16个不同的神经元簇。健康神经元的图像。图片来源:美国国立卫生研究院,国家老龄化研究所在鉴定出的神经元细胞中,研究人员试图展示ApoE的表达如何因细胞而异。许多神经元群体的ApoE表达比例确实存在显著的细胞间差异,包括齿状回颗粒细胞(73%)和CA1锥体细胞(82%)。这项研究观察到的一个关键结果是,高表达ApoE的细胞比例随疾病进展而变化。具体来说,在ApoE4-KI小鼠中,ApoE高表达细胞的比例在15个月左右达到峰值,随后下降,这也是神经元和行为缺陷开始出现的年龄。同样地,在人类snRNA-seq数据集中,ApoE高表达细胞在轻度认知障碍(MCI)患者中丰度最高,但在AD患者中下降。因此,这些数据表明ApoE表达在疾病发展的早期起着潜在作用。解析ApoE在选择性脆弱中的作用研究人员接着研究了哪些通路受到ApoE可变表达的影响。值得注意的是,与ApoE最相关的通路涉及到细胞应激和免疫反应。作者指出,尽管ADRD研究界对免疫通路很感兴趣,但它们与神经元ApoE之间的关联是先前未知的。重要的是,在对阿尔茨海默病患者或轻度认知障碍患者的snRNA-seq数据集进行分析时,他们观察到人类神经元中的ApoE表达水平对细胞内差异有着相似的影响,并影响相似的下游通路。这表明他们的结果也许能转化到人类患者身上。在深入分析免疫反应通路内的特定基因时,研究人员发现主要组织相容性复合物(MHC)基因与细胞间的ApoE表达水平表现出特别强的关联。为了进一步研究这一点,他们对ApoE-KI小鼠开展snRNA-seq分析,这些小鼠神经元中的人ApoE表达被敲除。他们发现神经元中多个MHC-1基因的水平降低,表明神经元ApoE表达确实驱动了神经元MHC基因表达。在使用几种功能方法后,作者进一步表明降低MHC-1基因的表达会导致病理特征减少,比如p-tau错误定位。在接受格拉德斯通研究所的采访时,Huang博士指出,在健康的大脑中,受损的神经元可能会使用ApoE表达来打开MHC-1基因,并给自己贴上破坏的标记。然而,该过程可能在阿尔茨海默病中失调,导致脆弱神经元的丢失增加。扩展AD治疗的靶点库这些结果对ADRD研究向前推进意味着什么?由于目前的治疗方法有限,寻找新的治疗靶点对开发更好的治疗方法至关重要。正如作者所指出的,这项研究……为药物开发提供了潜在的新靶点,有望预防或治疗AD中的选择性神经退化,如降低/阻断ApoE在神经元中的表达,断开神经元中的ApoE-MHC-1轴,抑制MHC-1诱导tau病理学的机制,或阻断神经元将MHC-1呈递给免疫效应细胞。
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