▎药明康德内容团队编辑
近日，华盛顿大学医学院宣布启动一项国际临床试验，针对具有早发型阿尔茨海默病遗传风险的高危年轻人群，在预期发病前25年，评估在研药物干预能否清除淀粉样蛋白β（Aβ）从而减缓或阻止疾病。阿尔茨海默病正在成为负担最重的疾病之一。研究提示，诊断出阿尔茨海默病后，患者中位生存时间约为6年。尝试更早期干预，更好寻找解决方案，离不开对阿尔茨海默病理解的不断深入。全球顶级医学期刊《柳叶刀》今年特别针对阿尔茨海默病推出“研讨会”（Seminar）文章，梳理近年来该领域的重要医学进展，涵盖内容从临床表现、病理学、遗传因素，到诊断检测的生物标志物，以及疾病缓解治疗和生活方式干预的积极影响。此外，《柳叶刀-神经病学》也于岁末年初最新发表综述，聚焦阿尔茨海默病的血液检测生物标志物。综述指出，“验血”早期发现、监测阿尔茨海默病正在成为现实。在今天的内容中，我们将综合这两篇重磅综述，盘点推动更早、更全面诊疗阿尔茨海默病的最新认识。图片来源：RF临床表现：15-25年的连续过程
不同类型的阿尔茨海默病，临床表现有所不同。遗传性早发的阿尔茨海默病，在约40岁时就可能出现认知问题，包括记忆丧失、多任务处理能力丧失等。
主要表现为语言功能下降的阿尔茨海默病，更多发生在较年轻（70岁以下）人群中，通常记忆问题不是首要和最突出特征。
典型的、主要表现为健忘的阿尔茨海默病，更常见于70岁以上的患者。
▲阿尔茨海默病的发生发展是长期连续过程（图片来源：参考资料[1]）整体而言，阿尔茨海默病的发生发展是一个持续15-25年的连续过程。需要注意的是，在没有任何症状的情况下，患者就可能已经出现病理改变，而痴呆症是长期病理改变的最终结果。在阿尔茨海默病的痴呆期，患者神经行为症状的严重程度足以对日常生活造成明显影响。独立性的丧失是区分痴呆症与轻度认知障碍的主要特征。病理变化：淀粉样斑块和tau蛋白是核心特征
从病理学角度来看，Aβ、tau蛋白以及相关细胞反应是目前普遍认为的主要机制。此外，血管系统、血脑屏障、大脑的淋巴系统和其他清除系统、外周免疫系统以及胃肠道微生物组，也可能有影响。对阿尔茨海默病临床前阶段（“细胞阶段”）的认识拓展了Aβ级联假说——细胞阶段早于Aβ积累或同时发生，从而导致tau病变的扩散。在观察到认知障碍之前，神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞的变化就会推动疾病的潜伏进展。
小胶质细胞介导的炎症在发病机制中可能起核心作用，相当多的阿尔茨海默病风险基因集中在这一通路。
尽管机制尚未明确，Aβ会诱导tau的传播，后者与神经元出现坏死性凋亡有关。
遗传作用：APOE是最强风险基因
双胞胎研究提示，阿尔茨海默病的风险有60%-80%取决于遗传因素。随着遗传研究的深入，从既往精确定位3个因果基因和1个风险基因，目前已经发展为确定了40多个与阿尔茨海默病相关的风险遗传位点，以此进行多基因风险评分（PRS）能够以75%-85%的准确率区分阿尔茨海默病患者。其中，APOE等位基因的关联最强，APOEε4与阿尔茨海默病风险升高3-4倍有关，其他单个风险基因对疾病风险的影响则要小得多（风险升高5%-20%）。从这些风险基因涉及的功能来看，除了Aβ代谢之外，免疫反应、胆固醇、脂质功能障碍、内吞作用和血管因素在阿尔茨海默病的发展中也起到了作用。▲阿尔茨海默病的遗传因素。（A）致病或强风险增加的遗传变异（B）全基因组研究通常覆盖的遗传变异（C）保护性遗传变异更罕见（图片来源：参考资料[1]）
反之，另一些基因与风险降低、保护认知健康有关。与非携带者相比，APOEε2等位基因携带者患阿尔茨海默病的终生风险约降低2倍，APOEε2等位基因纯合子携带者患病风险极低。
APP基因的罕见AlaThr突变与长期认知健康有关。
PLCG2基因中罕见的ProArg氨基酸变化与痴呆症风险降低近2倍、认知健康达到岁的机会增加2.3倍有关。
一对携带Christchurch突变的APOE3基因可能抵消PSEN1突变的有害作用，klotho长寿基因可能让高危人群“躲过”阿尔茨海默病。
诊断：从临床，到生物标志物
整体而言，阿尔茨海默病的诊断标准正在经历从临床诊断，到临床结合生物标志物，到更纯粹生物学诊断的转变。目前，阿尔茨海默病的临床诊断主要以美国国家老龄化研究所（NIA）和阿尔茨海默病协会（AA）标准为基石，强调将阿尔茨海默病的病程划分为临床前期、轻度认知障碍和痴呆期，核心临床标准以病史和检查证实的认知或行为症状为主要依据。生物标志物的发展也推进了诊断的生物学定义，并为早期诊断打下了基础。NIA-AA提出了ATN框架，将生物标志物分为三大类：A：淀粉样蛋白
T：磷酸化tau（ptau）蛋白
N：神经变性，通过总tau蛋白测量
在ATN框架下，Aβ的存在（无论是否存在ptau蛋白和神经变性）被视为阿尔茨海默病的病理变化，疾病诊断则基于Aβ和ptau蛋白的检测结果。但由于标准化操作规程尚未建立等原因，目前ATN框架尚不适合广泛用于临床实践。生物标志物助力早诊早治
目前，新型生物标志物，包括Aβ和ptau的PET扫描和血浆分析，在临床和研究中显示出了巨大的应用前景。其中部分标志物的意义已较为明确。3个“最佳验证”的神经影像生物标志物：MRI：内侧颞叶萎缩
18FDG（氟脱氧葡萄糖）-PET：内侧顶叶、颞后叶和后扣带回皮层中FDG代谢减退，可测量神经变性
淀粉样蛋白-PET：皮质Aβ沉积
其中，MRI通常被推荐为临床评估后的第一步影像学检查；淀粉样蛋白-PET对排除阿尔茨海默病最有意义，而18FDG-PET对神经退行性疾病的评估、短期临床结果的预测具有价值。此外，Tau-PET可区分阿尔茨海默病和其他神经退行性的tau蛋白病理。已明确的脑脊液（CSF）生物标志物包括Aβ1-42、Aβ1-40、ptau和总tau。反映轴突损伤和突触功能障碍的CSF标志物也正在受到