睡眠-觉醒调节与β-淀粉样蛋白
Aβ是由淀粉样前体蛋白（APP）经蛋白水解作用产生的含有36~43个氨基酸的多肽，通常以可溶形式存在于大脑中，但当其相互聚集为可扩散的低聚物并最终在细胞外形成不溶性的淀粉样斑块时，则具有很强的神经*性作用。Aβ40是最主要的Aβ亚型（约80%~90%），Aβ42含量较少（约5%~10%），但由于其疏水性和原纤维形成特性，在淀粉样蛋白沉积过程中起着十分重要的作用。脑脊液（CSF）中的Aβ42测定是目前用于诊断AD敏感且常用的生物标志物。研究发现，水通道蛋白-4的遗传变异可以改变大脑淋巴系统的代谢，大脑的淋巴系统受到睡眠-觉醒周期的调节，睡眠和麻醉状态下，大脑CSF流量大大增加，导致更高的淋巴清除率（睡眠时大脑Aβ清除率比清醒时快两倍）。处在睡眠或麻醉状态的小鼠脑组织间隙的体积增加了60%以上，使得CSF流动更为高效。此外，在人和成年大鼠的脑脊液样本中均观察到由睡眠剥夺引起的Aβ水平升高，整晚的急性睡眠剥夺也使得PET成像下人脑海马和丘脑中的Aβ斑块沉积显著增加。研究发现慢波睡眠（SWS）可能是睡眠觉醒周期参与Aβ代谢调节的关键因素。可溶性Aβ在脑组织间隙的释放常取决于内源性神经元活动，长时间的觉醒使得神经元总体放电增加，从而导致Aβ水平升高。有研究发现认知正常的老年人额叶的慢波活动（SWA）与CSF中Aβ42水平相关。最近的一项研究也发现，一整夜的SWS剥夺会引起第二天早晨CSF中的Aβ40升高。这些结果都提示SWS的减少可能导致睡眠期间神经元活动的相对增加，进而增加Aβ的生成和/或降低其清除率。另一项研究发现睡眠不足也会增加CSF中的Aβ水平，但人为延长SWS并不能降低Aβ水平，提示SWS可能参与的是Aβ生成而不是清除。此外，健康老年人出现的包括SWS显著减少在内的睡眠结构改变，是否全部还是部分由随年龄增长而升高的Aβ水平所致，还有待进一步的研究。睡眠-觉醒障碍与Aβ沉积之间的关系很可能是双向的。睡眠-觉醒障碍会加速Aβ的沉积，Aβ的沉积反过来也会破坏睡眠-觉醒周期的调节。值得注意的是，主动的Aβ免疫清除能有效阻止这些睡眠-觉醒周期的改变，表明Aβ沉积对睡眠-觉醒周期具有直接的调节作用。同样，Aβ的不断沉积也会损害AD小鼠睡眠期间的SWA，外源性Aβ注入也会破坏甚至完全消除野生型小鼠的SWA。给予低剂量的苯二氮?类镇静催眠药可改善AD小鼠的SWS和认知功能，提示通过γ-氨基丁酸的抑制作用改善睡眠可能部分减轻Aβ的负面影响。但目前尚不清楚只干预Aβ本身来直接减轻其沉积量是否会改善睡眠-觉醒调节，同样目前尚无通过改善睡眠质量来减少Aβ沉积量或延缓其增加的研究。所以要强调的是，目前尚不能明确两者的因果关系。长期的阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）会增加认知障碍及AD风险。在认知正常的老年人群中，OSA与大脑Aβ水平增加有关。一种机制假说认为，OSA患者在呼吸过程的变化会改变大脑类淋巴系统的清除过程，从而加速蛋白质的积聚。有研究发现生物节律参与了Aβ稳态的调节。较差的睡眠效率和CSF中异常的淀粉样蛋白水平之间的相互作用可能会加重AD临床前阶段的记忆受损。这表明，除了不良的睡眠质量和Aβ水平各自对认知功能的负面影响外，两者的相互作用可能（至少在超过了某个阈值时）也会对认知功能产生叠加影响。睡眠-觉醒调节与Tau蛋白
Tau蛋白是一种微管相关蛋白，主要作用是维持神经元轴突细胞骨架的稳定性。包括AD在内的多种神经退行性疾病中都出现Tau蛋白的异常过度磷酸化、寡聚化以及不溶性纤维缠结状态。当无法与微管相互作用时，过度磷酸化的Tau蛋白会形成有*的寡聚体，最终形成细胞内NFTs。研究发现，在年轻人的脑干蓝斑和其他皮层下结构中就存在过度磷酸化的Tau蛋白，这些脑区也是参与睡眠-觉醒调节的关键脑区。在AD的临床前阶段，在内侧颞叶观察到异常的Tau蛋白，并随着疾病进展扩散到新皮层。临床前AD患者CSF中的异常Tau蛋白水平可以准确地反映颞叶中Tau蛋白的沉积，而这又能很好地预测患者以后的认知功能。长时间觉醒或长期睡眠受限引起神经元活动相对增加，可能会导致细胞外Tau蛋白生成增加，并最终在CSF中得到体现。但Tau蛋白是一种相对稳定且代谢速度较慢的蛋白质，因此大约需要11天才能观察到CSF中Tau蛋白含量的变化。这也可以解释为什么与Aβ不同，一整夜对人的急性睡眠剥夺并不会引起第二天CSF中Tau蛋白水平的显著增加。但通过体动仪记录受试者在实验室睡眠剥夺前一周在家的睡眠质量发现，睡眠质量越差的受试者在经历睡眠剥夺后，其CSF中的Tau蛋白水平越高。还有研究在具有病理斑块和纤维缠结的小鼠模型中进行睡眠限制（每天4小时、持续8周或每天6小时、持续6周），发现不溶性Tau蛋白水平升高。一项大型纵向队列研究通过分析体动仪记录的老年人睡眠质量情况，发现睡眠质量较好的个体APOE基因型对NFTs密度的影响更小。与Aβ类似，睡眠-觉醒调节与Tau蛋白之间的关系也可能是双向的，目前尚不能明确两者的因果关系。一项针对认知正常老年人的纵向研究表明，CSF中较高的Tau蛋白水平可预测其在3年后的随访中睡眠质量较差。但这种关联仅存在于具有显著Aβ沉积的个体中，这一现象进一步验证了Tau蛋白与Aβ共存的有害性。此外，敲入人类Tau蛋白和Aβ基因的AD小鼠模型表现出持续觉醒时间延长以及快速眼动（REM）和非快速眼动睡眠时间缩短。表达Tau蛋白但没有Aβ异常沉积的转基因小鼠也显示出类似的睡眠-觉醒改变，提示单独的Tau蛋白病理性改变也可以诱发睡眠-觉醒障碍，睡眠障碍的严重程度与参与调节睡眠的脑干区域的Tau蛋白水平呈正相关。既往对年轻人及中年人的调查研究发现，OSA的严重程度与血液中Tau蛋白浓度升高密切相关。在认知正常的老年人中，CSF中磷酸化的Tau蛋白水平与食欲素浓度增加呈正相关，与先前在AD患者中观察到的结果类似，这可能是由于食欲素具有促觉醒作用而不利于睡眠。睡眠质量均与CSF中的Tau蛋白水平升高相关。此外，睡眠-觉醒的昼夜节律紊乱与CSF中磷酸化的Tau蛋白和Aβ42（非痴呆老年人认知功能下降的敏感预测因子）之间的比率呈正相关。长期的睡眠障碍对于Tau蛋白的异常沉积及认知受损都起到了重要作用，而且这种作用在一定程度上不受AD的遗传易感性影响。然而，改善睡眠质量是否会减轻Tau蛋白沉积以及由此改善认知功能，目前尚无研究确认。睡眠-觉醒调节与神经变性
突触和神经元的丢失是痴呆最关键的病理学证据之一，也是从MCI转化为AD最可靠的预测因子。在AD临床诊断之前的4年即可检测到内侧颞叶的神经元变性，并伴随着Tau蛋白沉积以及早期认知受损。脑萎缩的动态变化反映了NFTs在早期阶段增加，此时逐渐观察到从颞顶叶皮层到最后的额叶区域均有神经元的丧失。那些将要但尚未向MCI转变的无症状患者，其脑萎缩的速率可能已经在加快。类似Tau蛋白和Aβ沉积，睡眠-觉醒调节与神经变性也有紧密联系。通过扩散加权成像的平均扩散率测量发现，年轻人的睡眠连续性和睡眠持续时间与脑白质完整性相关。在健康的老年人中，自我报告的日间嗜睡和过度疲劳与MRI测量的全脑与部分脑区萎缩以及海马体积减少相关。同样，基于睡眠脑电监测结果发现，MRI检测的多个大脑皮层变薄与年龄相关的慢波密度及振幅降低相关。此外，MCI患者REM睡眠时间的缩短与AD早期受累脑区（如楔前叶、后扣带回及中央后回）的灰质体积缩小有关。一项针对认知正常的老年人进行为期8年的纵向评估研究发现，睡眠时间小于或大于7小时都与较高的额颞叶灰质下降速率相关。此外，一项随访了3.5年的研究发现，自我报告的睡眠质量指数与额叶、颞叶和顶叶等皮质区域的平均萎缩率相关。这些纵向数据均表明，睡眠质量可以直接影响皮质萎缩。同样动物研究也发现野生型小鼠在长时间保持清醒状态后蓝斑神经元的密度下降。长期睡眠限制会导致小鼠蓝斑神经元丢失，即使经过6个月正常睡眠的恢复，这种神经元受损也无法恢复。目前还不清楚神经变性是如何通过影响睡眠来促进AD的进展。也不清楚睡眠-觉醒障碍如何通过神经变性影响AD进展。摘译自《SLEEP中文版》第2卷第1期侵删预览时标签不可点收录于话题#个上一篇下一篇