谷君说
《忘不了餐厅》中五个老年服务员，将自己儿子认成战友的*渤的父亲，电视剧《都挺好》中让人又爱又恨的苏大强，还有《人间世2》中被称为“三等公民”的老人们，他们都有一个共同特征——患有阿尔茨海默病（AD）。我国AD及痴呆症现状形势严峻
AD可以导致痴呆症。但痴呆症不一定由AD引起，如血管性痴呆。中国拥有世界上最多的痴呆人口，中国痴呆人群大约占全世界痴呆人群的四分之一。尽管我们国家卫生医疗水平提高，但痴呆症的诊断和治疗不足仍然很常见，特别是在农村地区。、、年的三项研究显示，每个患者每年花费分别为、、美元，可见痴呆症给患者及家人带来了沉重的经济负担。有多个研究显示，年，我国65岁及以上老年人中，痴呆患病率为4·60%，而AD患病率为2·99%。65岁及以上老年人中，痴呆患病率在年为5·14%，今年则为5·60%。65岁以上的个体，年龄每增加5岁，AD患病率就会翻一番；85岁以上的老年人中，20%-50%患有AD，全球数量庞大。AD患者的家属，看着身边的亲人记忆一点一点清零，彼此之间有关系的证据逐渐消失，却无能为力。对于AD患者而言，忘记爱的人和重要的事也是很伤心的吧。AD与睡眠有何关系？
AD患者中脑内主要有两种蛋白聚集：β淀粉样蛋白（Aβ）和tau。研究发现AD发病与Aβ异常沉积有关。在脑中，tau聚集和神经元、突触丢失有关。tau会使大脑损伤、认知下降。另一方面，虽然睡眠障碍在AD患者中很常见，但这是疾病的因或果还无定论，随着病情的加重，其严重程度也会增加。有研究表明，在睡眠不佳的老年人中tau较高，而tau的释放受神经元活性影响。由于清醒时神经元的突触强度/连接性高于睡眠时，有团队研究了大脑间质液（ISF）中tau水平是否随睡眠-觉醒周期而变化，文章发表在《科学》杂志在线版。他们先在小鼠中观察到睡眠不足导致ISF中tau显著增加2倍。小鼠在夜间睡眠时ISFtau较低，睡眠不足时光照期间tau释放到ISF的量增加。然后他们对一组30-60岁的成年人的脑脊液（CSF）进行了研究，在这些人正常睡眠和睡眠不足后提取样本，发现睡眠不足使CSF中的Aβ显著增加30%，同时发现CSF中tau增加了50%以上，并且CSFtau水平与CSFAβ水平显著相关。他们还发现睡眠不足显著增加了tau大脑中与海马突触相连的区域的扩散。给小鼠用氯氮平-N-氧化物（CNO）可以使其清醒12小时，与氯化钠处理的小鼠相比，CNO处理能显著增加ISFtau约40%。他们证明，ISFtau受睡眠-觉醒周期的调节，小鼠ISFtau、人类CSFtau、tau的扩散均因睡眠不足而显著增加。另一项随机临床试验研究了一晚不睡对中年男性CSFAβ42水平的影响（n=26），试验对象均认知正常并且睡眠正常，被分为睡眠受限组和不受限组。在基线时，除了总tau(T-tau)的微小差异外，两组的脑脊液特征相似。在睡眠受限组中，一晚的无干扰睡眠使Aβ42水平下降6%，而在睡眠不受限组中没有观察到这种下降，且Aβ42下降的程度与睡眠总量相关。上述的人类和小鼠的研究支持睡眠在抑制Aβ积累中的作用，睡眠不足会导致急性和慢性Aβ增加。失眠、白天嗜睡(EDS)、碎片化睡眠、睡眠呼吸紊乱等都会增加患AD的风险。第三*医大学的研究者们检测了慢性失眠患者的CSFAβ水平，他们发现，失眠患者的CSFAβ42水平显著增加，而且其水平与评估睡眠质量最常用的一个自我报告量表分数显著相关。当然样本量较少，只有23例。在JAMANeurol杂志上发表的一项纵向研究表明，在认知正常的老年人中，基线状态下EDS评分较高，则发生与AD相关变化的风险较高，如其Aβ水平逐渐增加所示。在一项随访时间为6年（平均值为3.3年）的研究中，基线时睡眠碎片化率高（90%）的个体患AD的风险比睡眠碎片化率低（10%）的个体高1.5倍。还有研究者采用了2年随访的纵向试验设计的方法，发现认知完整的老年人群中，阻塞性睡眠呼吸暂停指数较高与Aβ水平较高有关，Aβ水平随时间逐渐增加。实际上，睡眠的改变从AD临床前阶段就已经开始了，发生在认知下降症状出现之前的很多年。于是有学者提出睡眠和AD之间有双向关系，即AD病理进展导致睡眠障碍，睡眠障碍是AD的一个危险因素。所以失眠能加速AD进程？不睡觉真的会让人“变傻”？睡得好能减慢AD进程？在年阿尔茨海默症协会国际会议（简称AAIC）上，多项研究表明，即使存在高遗传风险，良好的生活习惯有助于降低AD风险。对我们每个人最好的建议是就是保持健康的生活方式，睡得好，参加各种活动。迄今为止，尚无特效的治疗方法可以阻止或者逆转AD的病情进展。很多公司对AD药物的后期试验包括III期临床试验都宣告失败。当然，不知道探索优化睡眠习惯能不能成为预防或者治疗AD的一种重要途径？无论如何，只是希望时光慢些吧，希望我们的亲人都“忘不了”，希望他们只是回归孩子的天真烂漫状态。参考文献：[1]JerrahK.Holth,SarahK.Fritschi,ChanungWang,NigelP.Pedersen,JohnR.Cirrito,ThomasE.Mahan,MaryBethFinn,MelissaManis,JoelC.Geerling,PatrickM.Fuller,BrendanP.Lucey,DavidM.Holtzman.().Thesleep-wakecycleregulatesbraininterstitialfluidtauinmiceandCSFinhumans.Science.():-.doi:10./science.aav.EpubJan24[2]B.P.Lucey,T.J.Hicks,J.S.McLeland,C.D.Toedebusch,J.Boyd,D.L.Elbert,B.W.Patterson,J.Baty,J.C.Morris,V.Ovod,K.G.Mawuenyega,R.J.Bateman.().Effectofsleeponovernightcerebrospinalfluidamyloidβkinetics.AnnNeurol.83(1):-.doi:10./ana..[3]Ooms,S.,Overeem,S.,Besse,K.,Rikkert,M.O.,Verbeek,M.,andClaassen,J.A.().Effectof1nightoftotalsleepdeprivationoncerebrospinalfluidβ-amyloid42inhealthymiddle-agedmen:arandomizedclinicaltrial.JAMANeurol.71(8),–7.doi:10./jamaneurol..[4]Chen,D.W.,Wang,J.,Zhang,L.L.,Wang,Y.J.,andGao,C.Y.().Cerebrospinalfluidamyloid-βlevelsareincreasedinpatientswithinsomnia.J.AlzheimersDis.61(2),–.doi:10./JAD-[5]Carvalho,D.Z.,StLouis,E.K.,Knopman,D.S.,Boeve,B.F.,Lowe,V.J.,Roberts,R.O.,etal.().Associationofexcessivedaytimesleepinesswithlongitudinalβ-amyloidaccumulationinelderlypersonswithoutdementia.JAMANeurol.75(6),–.doi:10./jamaneurol..[6]Lim,A.S.P.;Kowgier,M.;Yu,L.;Buchman,A.S.;Bennett,D.A.().SleepfragmentationandtheriskofincidentAlzheimer’sdiseaseandcognitivedeclineinolderpersons.Sleep.36,–.[7]Sharma,R.A.,Varga,A.W.,Bubu,O.M.,Pirraglia,E.,Kam,K.,Parekh,A.,etal.().Obstructivesleepapneaseverityaffectsamyloidburdenincognitivelynormalelderly.Alongitudinalstudy.Am.J.Respir.Crit.CareMed.(7),–.doi:10./rccm.04-OC[8]LongfeiJia,MeinaQuan,YueFu,etal.DementiainChina:epidemiology,clinicalmanagement,andresearchadvances.LancetNeurology.Sep4.pii:S-(19)-X.[9]GBDDementiaCollaborators.Global,regional,andnationalburdenofAlzheimer’sdiseaseandotherdementias,–:asystematicanalysisfortheGlobalBurdenofDiseaseStudy.LancetNeurol;18:88–.[10]ZhangMY,KatzmanR,SalmonD,etal.TheprevalenceofdementiaandAlzheimer’sdiseaseinShanghai,China:impactofage,gender,andeducation.AnnNeurol;27:–37[11]JiaJ,WangF,WeiC,etal.TheprevalenceofdementiainurbanandruralareasofChina.AlzheimersDement;10:1–9[12]HuangY,WangY,WangH,etal.PrevalenceofmentaldisordersinChina:across-sectionalepidemiologicalstudy.LancetPsychiatry;6:–24.-End▎生物谷Bioon.