——互联网时代的坐井观天：“天有互联网大”系列
《记忆盗贼》书摘，在与阿茨海默症的斗争中找到了乐观的理由。
今天，美国有近万人因阿茨海默症（俗称老年痴呆）而遭受严重的记忆丧失和其他损伤。据估计，还有4万甚至更多的人在不知情的情况下患上阿茨海默症，而大量长期而昂贵的临床试验都失败了。除非科学家们能设法打破这种可怕疾病的僵局，否则未来10年，全球将可能为此耗资超过2万亿美元。尽管事实如此严峻，许多研究人员仍认为，我们有理由保持乐观，尤其是人们愿意把目光投向聚光灯之外，尝试完全不同的策略。
MichelaGallagher就是这样的一位研究员，她从20世纪70年代中期开始研究。刚开始，阿茨海默症甚至不是Gallagher思考的一部分。但如今，她是第三阶段临床试验的推动力，该试验旨在解决阿茨海默症海马区多动症这一很少被讨论的现象。“与众不同的是，”Gallagher说，“我做了很多非常基础的神经科学研究。我的一个研究领域是，将衰老作为一种自然实验来研究，以更好地了解记忆系统。不是因为我想了解阿茨海默症。只是——我对记忆感兴趣。”
多年来，主流理论认为，这种过度活跃的多动症是一种代偿性行为，用以弥补衰老大脑中健康神经元的损失，尤其是那些患有阿茨海默症的大脑。但Gallagher不这么认为。令她有点惊讶的是，她发现这种增强的脑电活动在神经元死亡之前就开始了。除此之外，Gallagher并不认为额外的活动会帮助海马区产生更好的记忆。
“看起来似乎如此，但如果你了解这个系统是如何运作的，你会说这是个大问题。”这一活动就像背景中的静电干扰一样，干扰了海马区精密调谐的电路，而不是在不稳定的交流中调高音量。为证明她的观点，Gallagher发现，活动越频繁，啮齿类动物在迷宫中航行或在水箱中找到逃生平台的难度就越大。因此她决定，看看是否可以通过给他们服用非常低剂量的抗癫痫药物抑制失控活动，以提供帮助，这奏效了。
Gallagher研究小组随后分析了人脑扫描，以寻找海马区的多动症。她发现，老年人，尤其是那些有轻度认知障碍的老年人，也有同样的特征。携带APOE4基因变异的人也是如此，这是已知的最大的遗传风险因素。“所以，我监测人类反应并说，好吧，我就做这个实验。我会看看这种药物治疗，是否能在我们用大脑成像监测时，降低过度活动。如果这是补偿性的，他们的记忆会变得更糟。如果它和小鼠一样，它们的记忆力就会提高。结果发现它们和小鼠是一样的。”
经过几次较小规模的成功临床试验后，Gallagher现在有证据证明第三阶段试验是通往新治疗道路上的最后一步。尽管她提出的战略并非主流，但Gallagher的研究结果足以获得多笔赠款，并成立了一家名为AgeneBio的公司。年1月，AgeneBio开始在北美的二十六个地点进行试验。患者年龄在55岁至85岁之间，他们将服用安慰剂或非常小的特制抗癫痫药物左乙拉西坦(AGB)一年半，并追踪药物是否延缓了记忆丧失的进程。患者还将接受PET成像，以检测τ型和淀粉样蛋白。如果这种药物有效，老年痴呆症患者总有一天可获得一种每天一次的药丸。而不是像Biogen生物技术公司的aducanumab这款抗淀粉样蛋白疗法所需要的昂贵的输注。
但Gallagher并不指望AGB能治愈阿茨海默症，其目的是阻止这种疾病的发展。即使仅支付一到两年的费用，也能使患老年痴呆症的人减少10%到20%。她的目标是获得更大的效益。“这个想法是，如果我们的治疗在MCI（轻度认知障碍，介于正常老年人和痴呆的一个过渡阶段）有效，而这是我们几乎负担不起的研究，我认为它会更早发挥作用，并成为一种真正的预防策略。”
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Li-HueiTsai对阿茨海默症的兴趣是在她三岁时开始的，那天她祖母忘了他们住在哪里。从市场回家的路上，两人在公共汽车站避雨。雨停了，Tsai说该回家了，但老祖母不知道家在哪里。Tsai还能看到祖母脸上的表情。
如今，Tsai是麻省理工学院毕考尔学习记忆研究所(PicowerInstituteForLearningAndMemory)所长。她办公桌上方的架子上，摆满了成排的凯歌香槟(VeuveClicquot)酒瓶，它们是几十年来科学成就的纪念品。不那么显眼的是，一个你可能会误认为是白板的设备，Tsai打开它，每天坐在它面前长达一小时，日复一日。它发出闪烁的白光和一种叫做粉红色噪音的奇怪嗡嗡声。光和声音在伽马波中每秒振荡40次。“我喜欢把自己暴露在伽玛（γ）音和伽马（γ）光下，”Tsai说。
大脑存在有少量固有的大脑节律——δ、θ、α、β和γ，频率从每秒1到次不等；科学家认为，这些波使数十亿神经元能够协调它们共享的信息。想象一下，坐在湖边看着四个划着四艘划艇的人，他们一起在海浪上上升和下降。人们彼此之间没有秘密交流，也没有身体上的联系。相反，同样的波浪摇晃着船。四个人都得到相同的信息，所以即使他们在空间中被分开的，但却如一个整体。
γ波在整个大脑中协调神经元的活动。γ射线较强，波峰较高，低谷较低。与注意力、更好的工作记忆、感官处理和空间导航有关。Tsai对伽马（γ）射线很感兴趣，因为它在阿茨海默症患者中比较弱。更重要的是，γ射线甚至在淀粉样β斑块之前就已经减弱了。淀粉样β斑块是这种疾病的标志之一，含大量的有*蛋白质。弱γ可能是阿茨海默症患者早期出错的原因之一。这只是众多证据之一，这些证据让她相信，她每天耗在仪器前的时间都花得很值。
那么首先，是什么设置了这些波呢？神经科学家会告诉你，他们并不完全理解它，就像其他关于大脑的事情一样。但它似乎以一种阴阳的方式工作。细胞的放电率产生脑电波，而脑电波反过来又协调细胞的放电率。有一种神经元数量较少，但比其他神经元种类更多，它控制着这些速率。它们被称为抑制性神经元，如果没有它们，大脑就会变得混乱。大多数神经元是兴奋性的，它们接收来自其他神经元的信息，如果信息足够强大，它们就会发射并传递信息。就像酒吧里的保安一样，抑制性神经元控制着兴奋性神经元。一般情况下，当它们发射时，它们会关闭这些兴奋性神经元。
抑制性神经元在整个大脑中有许多形状和尺寸。有一种被称为篮状细胞。它的轴突分裂成许多细丝，并包裹着兴奋性神经元的细胞体，这是轴突发挥最大影响的地方。单个篮状细胞可以同步和控制数百甚至数千个兴奋性神经元的输出，精确定时地开关它们，形成节奏分明的拔河拉锯战，从而产生波动。当篮状细胞以每秒40次的频率被激活和引入时——理论上，任何以40赫兹振荡的输入，如光、噪音、气味，甚至触觉，γ波的波峰和波谷都会增强。
Tsai教授的实验室开始利用光线探索夹带效应。他们将光纤线插入小鼠的大脑中，制造出额外的β淀粉样蛋白，并将40赫兹光直接照射到海马区，在那里它只激活抑制性神经元。经过一个小时的治疗，许多基因启动了。小胶质细胞是大脑的免疫细胞，它改变了形状，为它们的清洁角色做准备，其数量几乎增加了一倍。简言了之，β淀粉样蛋白的水平降低。Tsai被惊到了。“我说，‘天哪，你必须重复一遍，看看这是不是真的。这太令人吃惊了。’”她还知道，即使她的团队能够复制这个实验，如果她能找到一种方法来增强γ射线，而不是将电线插入大脑，那么这些结果对人类只会有用。
在后续实验中，不受电线干扰的小鼠每天在昏暗的房间里呆上一个小时，在闪烁LED聚光灯亮着的小盒子里闲逛。光不会穿透到海马区，但是它会将脑电波带到视觉皮层。在这里，视觉被处理。连续7天，每天一小时对小鼠进行治疗，不仅减少游离的β淀粉样蛋白，还可以减少淀粉样蛋白斑块和有*的τ（tau）蛋白。但这只是在视觉皮层。Tsai需要弄清楚，闪烁的光能否归于零点——海马区的有益效果。当她的团队将每天一小时的暴露时间从一周增加到六周时，海马区中的γ射线增强了，神经元死亡减少，小鼠更擅长记住在水箱中于何处可以找到隐藏的逃生平台。
Tsai的研究团队尝试用40赫兹的粉色噪音代替光线，并在一周内达到了类似的效果。血管的直径也扩大了，这反过来可能有助于清除β淀粉样蛋白和τ（tau）蛋白。当小鼠同时接触光和声音时，整个大脑中的淀粉样蛋白斑块更少，小胶质细胞聚集在残留的斑块周围。Tsai的团队正试图找出为什么这种非侵入性治疗会产生如此深远的影响，但阿茨海默症患者的潜力似乎太大，无法等到答案。
年，Tsai和麻省理工学院一位名叫EdBoyden的合作者创建了认知疗法（CognitoTherapeutics），以探索利用光和声音进行γ夹带是否对人体有效。在三次试验中，90名参与者正在多个地点使用认知（Cognito）设备进行测试。一项试验预定在年10月报告结果，另一项在年，第三项在年。在麻省理工学院(MIT)，Tsai正在进行自己的小型临床试验，以评估长达9个月的每日治疗效果，预计结果将在年公布。“我的梦想是，也许有一天，我们可以尝试创建一个‘伽马（γ）社会’，”她于年在美国国会上证实。“我们可以尝试改变家里或街道上的照明系统，电脑显示器或电视的刷新率，或者人们可以更容易地接触伽马（γ）闪光灯，以创造一个健康的社会。”
她的乐观中夹杂着谦逊。”表面上，我们似乎对阿茨海默症了解很多，但在干预方面，这是一个令人惭愧的过程。”两年后，Tsai告诉一群神经科学家。“我们已经被烧死几百次了。”尽管神经科学家一致认为脑电波的功能仍然是个谜，但操控脑电波的活动对于其他脑部疾病，包括帕金森症、癫痫和精神疾病来说是有希望的。
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SaulVilleda亲切地看着他的两只小鼠，跟踪它们在笼子里的动作。他知道永远不该说出他们的名字，因为这太情绪化了。他犯过一次错误。一只老年小鼠，另一只则是年幼小鼠，它们的腹部通过手术连接起来，它们移动的方式就好像生来如此。Villeda是加州大学旧金山分校的助理教授。他在洛杉矶东部的贫民区长大，是家里第一个上大学的人。他原以为自己想成为一名机械师，但一位教授注意到，Villeda从不同的角度看问题，便鼓励他重新考虑。
Villeda没有正面应对阿茨海默症，而是着眼于这种衰老的疾病，他自问道:“我能再整些新鲜的东西吗？”这就是他缝合在一起的小鼠。它们的血液自由地从一只流到另一只——出现在了照片上。这些实验小鼠是近亲繁殖的，因此没有组织排斥，但它们在其他方面是自然的。一般情况下，小鼠大约三个月大，老一点的小鼠在一岁半到两岁之间。这就像把一个20多岁的人和一个60多岁或70多岁的人联系在一起。
年轻的小鼠跑来跑去，它们的皮毛光洁而厚实，它们更容易记住在大水箱里找到一个平台的地方。老年的小鼠健忘，它们的皮毛又钝又斑，动作缓慢还脆弱。手术前、手术期间和手术后，小鼠都和人类病人一样被小心地治疗。每只小鼠对应一名外科医生，医生戴着发网、靴子和工作服以保持无菌。在外科医生切开小鼠的皮肤和环绕腹腔的膜之前，这些小鼠被麻醉，然后将两个腔缝合在一起，形成一个大的囊。他们把两只小鼠相遇的腿关节连接起来，这样小鼠就不会拉伤伤疤，然后把它们缝合在一起。
三周内，俩小鼠学会了像一只鼠那样行走。十天内，手术引起的压力荷尔蒙会下降，就像在人身上一样。两周内，同样的血液在它们之间流动，转变开始。在一起五周后，Villeda的老年小鼠看起来更健康了，他们的记忆力也得到了改善。Villeda说：“我们永远不会把老动物变回成完整的小动物。”“这可能会让70多岁的人回到40岁左右。但不是20。”不幸的是，这种影响是双向的，年轻的小鼠吃亏，其外表和行为都像50岁。虽然联体共生听起来很野蛮，但是验证这个概念的有效方法：向一只年老的小鼠注入足够的年轻血浆以发挥作用，这需要牺牲更多的动物。
年，当Villeda还是斯坦福大学研究生时，《自然医学》(NatureMedicine)杂志发表了他的概念验证结果，显示出年轻血液具有恢复青春的力量。其他科学家也发现血液因素可以逆转包括大脑在内的整个身体的衰老。Villeda说：“老年人体内，包括海马区，仍然存在着难以置信的可塑性。”“最棒的是，不需要钻洞就可进入大脑。这是巨大的治疗潜力。”
该研究结果非常吸引人，不久，一家名为Ambrosia的加州初创公司，开始向35岁或以上的人收取美元的输注年轻血浆的费用。在FDA发出警告说，这种治疗方法没有经过严格的测试以确保其安全或有效后，该公司关闭了。
除了基本的安全问题外，目前世界上还没有足够的年轻血液来治疗每一个老年痴呆症患者。Villeda的联体共生实验只是一种筛选工具，用来帮助在血浆中循环的数百种因素——蛋白质、抗体、凝血因子、电解质或激素——中找出哪一种能让时光倒流或加速。由于运动对衰老有如此多的好处，Villeda决定去那里寻找。在让年老小鼠连续使用跑步机六周后，他对它们的血浆进行了分类，看看哪些因素上升了。有30个，也太多了，没法测试。因此，他只筛选出那些与新陈代谢有关的酶，然后将注意力集中在一种不太起眼的酶上，这种酶是肝脏在运动后分泌出来的。
为什么是一种鲜为人知的酶？“我一直在寻找我们不太了解的因素，”Villeda说，“因为，在我看来，这可能是被我们忽略的东西。”为了测试他对这种酶的预感是否正确，Villeda创造出比平常分泌更多这种酶的小鼠。三周后，这些转基因小鼠有更多的神经发生，在记忆测试中表现更好。Villeda与MAC的JoelKramer和KaitlinCasaletto合作，他们发现，老年人运动后，这种酶的含量也更高。但并不是每个人都能锻炼。如果这种肝酶能被提炼成药片，它可以帮助治疗那些太虚弱而不能在跑步机上行走的人。斯坦福大学、哥伦比亚大学和哈佛大学等其他实验室也在研究年轻血液的再生作用。一些临床试验已经在进行中，包括在西班牙和美国的多个地点进行的试验。
Villeda、Sahay、Tanzi、Gallagher和Tsai是许多希望干预衰老过程以减缓或预防阿茨海默症的研究人员中的少数。虽然这些方法可能看起来大不相同，但Villeda说，“所有这些研究之间有足够的共同点，我们可以挖掘一些基本的事实。”研究人员正致力于将健康的抑制性神经元移植到衰老小鼠的海马区中，提高大脑清除斑块和缠结的能力，或恢复神经元的新陈代谢，以抵消衰老的影响。就像其他慢性病一样，对于精神疾病、艾滋病、高血压，多种治疗方法可能是最有效的。
“我认为没有什么灵丹妙药，”Gallagher说。“最终，当我们将阿茨海默症几乎归入历史书时，它将更像艾滋病——不是它的生物学特征，但会有一些治疗方法的组合。”治愈阿茨海默症将是困难的，但该研究领域的任何人都不会放弃。无论是过去的失败，还是因为阿茨海默症是一种可怕的疾病等。加州大学旧金山分校记忆与老化中心的HowieRosen说：“作为一名研究人员，本质上是乐观的选择，因为假设在某些隧道的尽头有光。”如果你继续走下去，你会到达那里的。*注太高，不能不继续走下去。
这篇文章摘编自《记忆盗贼与我们记忆背后的秘密：医学奥秘》，作者是LaurenAguirre(Pegasus图书)。上图
Keywords:
Alzheimer’sdisease，dementia，disease，drugdiscovery，memory，neurobiology，neurodegeneration，neuroscience，publichealth
原文源自
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附注，
脑电活动
脑电活动（cerebralelectricalactivity）是年公布的神经病学名词。
定义：脑的生理性和病理性电活动。
可通过脑电图仪等进行检测与分析。
出处：《神经病学名词》第一版。
神经发生
神经发生(neurogenesis)是包括从神经干细胞增殖并经历均衡和不均衡性分裂成为定向祖细胞，并逐渐向功能区域迁移、不断发生可塑性变化并与其他神经元建立突触联系从而产生神经功能的完整的过程。
——贴自百度百科
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