下丘脑-垂体-肾上腺轴（HPA）我们都知道，糖皮质激素的过度释放会引发一系列的不良反应，包括体重增加、免疫功能下降、抑郁、高血糖、高血压、骨质疏松、血脂异常、糖尿病等等。而皮质醇主要参与体内压力反应、葡萄糖代谢、炎症反应、心血管功能以及精神和情绪状态的改变。HPA轴和皮质醇水平的失调与许多疾病密切相关包括阿尔兹海默病，并且受年龄的影响。年，Landfield教授等人提出，慢性压力导致的皮质醇水平失调会促进大脑加速衰老。虽然慢性压力、失调的HPA轴和认知能力下降之间的关联非常密切，但是这其中的分子机制此前并不清楚，糖皮质激素（包括皮质醇）水平的增加可能通过多种机制导致认知能力的下降，因为它与大脑萎缩、β淀粉样蛋白、τ蛋白的积累以及大脑中主要的免疫细胞小胶质细胞介导的神经炎症增加有关。慢性压力诱导阿尔兹海默病背后的机制全基因组关联研究（GWAS）发现，与阿尔兹海默病相关的基因中，60.5%在小胶质细胞中表达。因此，更好地了解阿尔兹海默病患者大脑中小胶质细胞的功能对于推进阿尔兹海默病潜在疗法的进步不可或缺。小胶质细胞是大脑中常驻的免疫细胞，参与吞噬及细胞因子和神经营养因子的生成，对于人类记忆的形成和大脑神经发生密切相关。此前，人们普遍认为，在阿尔兹海默病早期的过程中，小胶质细胞能够吞噬和清除β淀粉样蛋白。不过，随后的研究发现，小胶质细胞具有很强的异质性，具有M1（促炎）和M2（抗炎）2种状态。近年来，随着阿尔兹海默患者大脑TSPO神经影像的广泛研究，人们发现，阿尔兹海默病患者早期大脑中的小胶质细胞会随着β淀粉样蛋白活化，长期活化的小胶质细胞随后会诱导神经元纤维缠结以及认知下降。这些研究表明，小胶质细胞在促进β淀粉样蛋白和τ蛋白积累，推动认知功能下降方面发挥着关键作用。（来源：Pixabay）这些研究表明，改变小胶质细胞的功能是阿尔兹海默病患者大脑众多改变的基础。而越来越多的证据表明，小胶质细胞的功能障碍与慢性压力密切相关，先前暴露于慢性压力是促使小胶质细胞发挥神经*性功能的关键因素。慢性神经炎症是神经退行性疾病的一个标志性特征，其中小胶质细胞不再能够有效清除β淀粉样蛋白或提供神经营养支持，而是产生神经*性促炎细胞因子。小鼠研究表明，暴露于长期慢性压力刺激后，小胶质细胞会释放大量的大脑炎症刺激因子，例如肿瘤坏死因子-α等。而这种炎性反应可以用个外源性糖皮质激素使用重现。同时，阻断糖皮质激素受体可以抑制促炎因子的释放。这意味着，小胶质细胞介导的神经炎性反应可能是通过糖皮质激素途径发生的。这也印证了先前在重度抑郁症背景中提出的“两次打击假说”，即早年经历的压力会导致小胶质细胞进入“启动”状态，导致神经*性细胞因子的增加，并在生命后期暴露于二次刺激时改变结构造成更严重的小胶质细胞反应。在此基础上，DavidGroth博士等人提出了一种更完善的假设：阿尔兹海默病中的级联反应开始于β淀粉样蛋白的积累，然后是长期活化的小胶质细胞，这些小胶质细胞会驱动过度磷酸化τ蛋白的积累。而慢性压力或创伤会通过HPA轴以及糖皮质激素途径促使小胶质细胞长期活化并进入促炎阶段，而当暴露于β淀粉样蛋白的二次刺激时，释放大量的炎症因子并驱动磷酸化τ蛋白的积累，从而推进阿尔兹海默病的发生。（来源：Pixabay）总体而言，慢性压力越来越被认为是阿尔兹海默并中认知能力下降的危险因素。其中，HPA轴和皮质醇分泌异常可能是介导慢性压力与阿尔兹海默病的桥梁。不过其中的具体机制尚未完全了解。本文中，DavidGroth博士结合先前的研究提出了一种可能的机制，即慢性压力导致小胶质细胞过度活化进入促炎状态，在β淀粉样蛋白的刺激下，释放大量的炎症因子，驱动τ蛋白积累，推进阿尔兹海默病发生。而当今社会，随着工作和生活节奏的加快，越来越大的生活压力不同程度的影响着每个人的身心健康。识别慢性应激与阿尔茨海默病之间关联的分子机制，以及识别可能导致这种关联易感性的遗传因素，可能有助于确定新的治疗靶点以及实施针对慢性应激管理的策略。参考资料：