撰文︱王思珍
责编︱王思珍
阿尔兹海默症（AD），俗称老年痴呆症，是一种常见的多发于老年人群的神经退行性疾病。目前尚无有效的治疗办法。载脂蛋白E（apolipoproteinE，ApoE）是一种多态性蛋白，与脂质颗粒结合，参与脂蛋白的转化与代谢过程。ApoE有3种亚型，即ApoE2、ApoE3、ApoE4，其中，ApoE4是AD的一个主要遗传危险因素，它既能增加AD的患病风险，又能提前AD的发病年龄。
在中枢神经系统中，ApoE蛋白主要产生自星形胶质细胞，但在一些应激、损伤和衰老条件下，神经元也会产生ApoE；神经元ApoE4可以诱导tau蛋白病理，导致神经炎症和神经元损伤，并损害学习和记忆功能。
在AD中，相比较于其他脑区的神经元，海马和内嗅皮层的神经元更具有易感性，即更容易受到疾病因素的影响，然而，在这些易感神经元中，一些神经元很快死亡，而另一些则表现出很强的恢复能力，包括恢复其原有机制的能力，也就是说，在AD中神经元会发生不同的神经退行性变。除AD外，很多其他神经退行性疾病中也有类似的现象。那么，这种易感性差异、或这种选择性神经退行性变背后的驱动机制是什么？相关的知识我们并十分不清楚。
年5月6日，在以NeuronalApoEupregulatesMHC-IexpressiontodriveselectiveneurodegenerationinAlzheimer’sdisease为题发表在NatureNeuroscience的最新论文中，美国格莱斯顿神经疾病研究所（GladstoneInstituteofNeurologicalDisease）的*亚东（YadongHuang）研究团队首次发现了神经元中ApoE表达与免疫应答因子MHC-I表达、以及随后与tau病理和选择性神经退行性变之间的联系。
首先，研究人员对不同月龄的ApoE基因（ApoE3和ApoE4）敲入雌鼠的海马进行了单核RNA测序分析，其中，鉴定了16不同的神经元类群，包括齿状回颗粒细胞、CA1/CA2/CA3椎体细胞等，在这些神经元类中，ApoE的敲入表达与不同的神经元类型之间有很强的相关性，且不同神经元中ApoE的表达水平也不一样，这些提示着ApoE可能是细胞间变异的主要促使因子。在对这些不同类型神经元中ApoE4的表达信号通路富集分析时，发现，ApoE4主要参与4类细胞信号通路：细胞代谢、神经退行性变、未折叠蛋白应答、DNA损伤和修复、以及免疫反应。但在星形胶质细胞、少突胶质细胞前体细胞等非神经元细胞中，这些信号通路的富集性反而微弱，这表明ApoE表达对细胞信号通路的影响依赖于细胞类型。
那么，在AD患者大脑中是否也富集这些细胞信号呢？于是，作者对轻度认知损伤（MCI）病人和AD人的皮质也进行了单核RNA测序分析，发现，近30%的神经元高表达ApoE，且表达水平在不同疾病状态和不同神经元中也存在差异；同时病人ApoE表达的相关信号通路与小鼠有43%的相似性，包括上述4类细胞信号通路。这些结果表明了AD患者和ApoE基因敲入小鼠的数据分析结果的一致性和ApoE参与机制的相似性，也暗示了小鼠模型到人类患者的疾病治疗转换潜力。
ApoE的mRNA在不同细胞类型中的水平和分布如何？作者注意到，ApoE在不同类型的海马神经元细胞的表达和分布有明显差异，且这种差异与小鼠年龄有关。具体而言，在小鼠状回颗粒细胞和CA1椎体细胞，亚型ApoE4基因表达水平在5月龄快速上升，约10月龄到达最高水平，随后随着年龄增加表达水平开始快速下降，约20月龄表达水平降至最低；ApoE另一种亚型，即ApoE3，表达变化趋势则比较缓慢，约15月龄才达到最高水平，然后快速下降；在生长激素抑制素/小清蛋白中间神经元中，ApoE4和ApoE3的表达呈先降后升的趋势，ApoE3的表达在月龄时降至最低，而ApoE4-KI这种降低速度更快、幅度更大。这些数据综合表明：神经元ApoE，特别是亚型ApoE4，在AD相关的选择性神经元变性和丢失中可能起着因果作用。星形胶质细胞中ApoE的表达则没有这种与年龄和基因亚型相关的变化。另外，作者发现，高表达ApoE的神经元类群（兴奋性神经元和抑制性神经元）与疾病前期（即轻度认知损伤阶段）有很好的相关性，而在疾病后期（即AD痴呆阶段）这种相关性则降低，且随着疾病进程，高表达ApoE的神经元的数量减少，越往疾病后期，数量减少则越多。
那么，ApoE基因缺失是否可以缓解或阻止神经推行性变？作者发现，在老年ApoE敲入小鼠的神经元中，再特异性地敲除ApoE基因可以阻止神经元、突触和海马体积的丢失，这凸显了神经元中ApoE在一般神经退行性变中的关键作用。
免疫信号通路在AD发病机制中具有重要作用。在此，结果也表明，ApoE表达也参与相关的免疫应答途径，其中有个表达丰富且与ApoE表达有强相关性的免疫信号通路基因MHC-I，全称为主要组织相容性复合体类I（themajorhisto