TUhjnbcbe - 2021/6/11 14:30:00
阿尔茨海默病(老年痴呆)是一种起病隐袭、呈进行性发展的神经退行性疾病，临床特征主要为认知障碍、精神行为异常和社会生活功能减退。一般在65岁以前发病为早发型，65岁以后发病为晚发型，有家族发病倾向被称为家族性阿尔茨海默病，无家族发病倾向被称为散发性阿尔茨海默病。据世界卫生组织报告，目前全球约有万人患有痴呆症，其中阿尔茨海默病是最常见的类型。阿尔茨海默病可能的危险因素包括：增龄、女性、低教育水平、吸烟、中年高血压与肥胖、听力损害、脑外伤、缺乏锻炼、社交孤独、糖尿病及抑郁障碍等。在一项新的研究中，来自美国阿尔伯特-爱因斯坦医学院的研究人员设计出一种实验性药物，它可以在小鼠体内逆转阿尔茨海默病的关键症状。该药物通过重新激活一种消化和循环利用不需要的蛋白以去除它们的细胞清理机制而起作用。相关研究结果于年4月22日在线发表在Cell期刊上，论文标题为“Chaperone-mediatedautophagypreventscollapseoftheneuronalmetastableproteome”。这些作者表示，在小鼠身上取得的发现并不总是适用于人类，特别是在阿尔茨海默病中，不过他们发现导致阿尔茨海默病小鼠模型的细胞清理能力下降也发生在该疾病患者身上，这表明这种药物也可能在人类身上发挥作用。在20世纪90年代，阿尔伯特-爱因斯坦医学院老龄化研究所共同主任AnaMariaCuervo博士发现了这种称为分子伴侣介导的自噬（chaperone-mediatedautophagy,CMA）的细胞清理过程，至今针对它在健康和疾病中的作用发表了篇论文。随着人们年龄的增长，CMA的效率越来越低，这就增加了不需要的蛋白积累成损害细胞的不溶性团块的风险。事实上，阿尔茨海默病和所有其他神经退行性疾病的特点是在患者的大脑中存在有*的蛋白聚集物。这些作者在这项研究中揭示了CMA和阿尔茨海默病之间的动态相互作用，神经元中CMA的丧失可促进阿尔茨海默病，反之亦然。这些发现表明，激活CMA的药物可能为治疗神经退行性疾病带来希望。这些作者首先研究了CMA受损是否会导致阿尔茨海默病。为此，他们对小鼠进行了基因改造，使之具有缺乏CMA的兴奋性大脑神经元。这种脑细胞中的CMA缺失足以导致短期记忆丧失、行走障碍，以及在阿尔茨海默病的啮齿类动物模型中经常发现的其他问题。此外，CMA的缺失极大地破坏了蛋白稳态（proteostasis）---细胞调节它们所含蛋白的能力。正常情况下可溶性的蛋白已经转变为不可溶性，并有风险形成有*的聚集物。激活CMA可维持蛋白稳态和抵抗蛋白*性，图片来自Cell,,doi:10./j.cell..03.。这些作者猜测反过来也是如此：早期阿尔茨海默病会损害CMA。因此，他们研究了早期阿尔茨海默病的小鼠模型，在该模型中，大脑神经元经改造后产生缺陷的tau蛋白版本。有证据表明，tau蛋白的异常版本会聚集在一起，形成神经纤维缠结，从而导致阿尔茨海默病。他们重点