年底阿尔茨海默病（Alzheimersdisease,AD）领域发生的一件大事？没错，就是罗氏投入巨资研发的一款单抗药物Gantenerumab在大型III期临床惨败，这对于罗氏自身乃至AD领域所有研发靶向Aβ的药企而言都是个沉重打击。此前，业界曾戏言AD就是个大坑，强生、辉瑞、礼来均横尸坑底，所以罗氏的加入也毫不意外。不过你们可能没想到的是，这家瑞士制药巨头近日再次失足跌落坑底，这个结局是不是一开始就注定了的结局？因为就没有AD这个疾病，AD是个性问题，不是普遍问题。注定失败，理在当中。
这一次，罗氏失败的AD药物是Sembragiline，与Evotec公司合作开发。Sembragiline是一种MAO-B抑制剂，这类药物目前用于治疗帕金森，其靶标是单胺氧化酶-B（MAO-B），能够保护多巴胺（dopamine）免于MAO-B的降解。罗氏目前正在调查sembragiline用于AD的潜在治疗。此次公布的一项IIb期临床显示，经过为期一年（52周）的治疗后，Sembragiline相比安慰剂未能改善AD患者的认知功能。我有一个问题，这些受试对象是不是AD？是不是对做了病理学确证？阿尔茨海默病诊断是当下的困难，你确诊了几例阿尔茨海默病？西方社会和亚洲以及全世界，你们确诊了多少阿尔茨海默病？你们对于阿尔茨海默病也只不过是推测，因为你们没有病理学资料拿得出来。别再瞎扯阿尔茨海默病如何如何危害，这样的临床试验也是臆测啊，注定失败？
另一方面，AD领域远未满足的巨大医疗需求所造就的新药重磅潜力，也使得投资者乐于对该领域的新药研发伸出援手。去年底，美国生物技术初创公司AxovantSciences以区区万美元从葛兰素史克（GSK）手中收购了一款实验性AD药物RVT-，目前正在开展III期临床。早期数据显示，患者服用24周RVT-后，表现出认知功能的改善，同时自理能力也得到改善，而且不伴随形形色色的副作用。今年6月初，Axovant公司成功IPO融资3亿美元支持III期临床，该公司倍受投资者追捧，目前市值已近30亿美元。这一次，Axovant能否打破AD领域的魔咒，让我们拭目以待！（相关阅读：0收入公司上市后市值30亿美元，AxovantScience是奇葩还是生物制药泡沫的导火索？）。
20多年来，Aβ学说一直引领着阿尔茨海默病（Alzhemer’sdisease,AD）的研究，在AD发病机制的诸多学说中处于主导地位。Aβ的产生和沉积是AD发病的根源和导火线，是AD脑内神经元和突触功能损伤的根源，也就是说没有Aβ的产生和沉积就不会有AD的发生。如果真是如此，抑制和清楚Aβ产生和沉积就应该会有良好的治疗效果。然而，事实并非如愿，针对抑制和清楚Aβ产生和沉积的临床试验，皆以失败而告终。尽管如此，在学术界，目前Aβ学说在AD变性性变过程中仍然处于主导地位。与此同时，许多有关Aβ学说实验结果迥异不同、前后矛盾，对于AD发病机制非Aβ新学说提出也会面临如下问题：i为什么Aβ*性不是AD的病因？ii到底什么机制导致了AD的神经变性?且临床结果表现为痴呆症状？iii为什么增多的Aβ会在AD脑内聚集？在这里我们提出这样一个假设：AD这个与年龄密切相关的疾病，由于脑的老化改变，脑的储备力下降，导致脑内微血管的易损性。AD就是一个异常老化的过程。
死后尸检发现认知功能正常的老年人脑内有大量的Aβ存在。最近，用Pittsburgh