昨晚，近期大热的电视剧《都挺好》终于迎来大结局。
Town主身边不少小伙伴都表示自己看哭了，在最后几集中，戳中观众泪点的不是别人，正是“日常作妖”的苏家老父亲苏大强。
而剧情出现转折，源于他的突然患病。
这个病大家都不陌生，它就是俗称“老年痴呆症”的阿尔茨海默病。无论是剧中还是现实生活里，我们都见识到了它的残酷。
剧中的医生也说道：“目前全球对阿尔茨海默病，还没有非常有效的治疗方法。”
一句话道出了如今医药界面临的难题。
就在上周，渤健（Biogen）和卫材（Eisai）公司宣布，由于“难以达到临床终点”，提前终止β淀粉样蛋白（Aβ）抗体aducanumab治疗阿尔茨海默病（AD）的两项临床试验。这款在早期临床试验中彰显喜人效果、广受期待的疗法，也最终没有逃脱阿尔茨海默病的魔咒，倒在了3期临床试验之上。
自年以来，AD领域尚未出现任何获批新药，它成为了多项医药研发项目“折戟沉沙”的战场。
阿尔茨海默病为何难治？
渤健首席执行官MichelVounatsos先生在上周的新闻稿中指出：“这条令人失望的消息再次向我们表明了治疗阿尔茨海默病的复杂性。”这高度概括了当下阿尔茨海默病药物研发的一大瓶颈，作为全球最为常见的神经退行性疾病，阿尔茨海默病带来的社会影响不言而喻。然而就是这样一种造成重大影响的疾病，我们甚至还没有摸清它的成因和发病机制。
▲阿兹海默病带来的社会负担
拿阿尔茨海默病的两个标志性特征来说
患者出现疾病迹象之前的数十年
大脑中就会出现β淀粉样蛋白的沉积
而在疾病后期
tau蛋白在大脑中开始蔓延和扩散
的确，这两种蛋白的失调会影响大脑功能，在对抗阿尔茨海默病的历史上，许多药物靶向的也是这两种蛋白。但事实上，我们也没有弄清这些蛋白的出现，究竟是疾病的因，还是疾病的果。
阿尔茨海默病的遗传和环境因素，则让它变得更为复杂。据估计，大约有1%的阿尔茨海默病病例属于早发型，这些患者的发病原因是由于在APP，PSEN1以及PSEN2基因上出现突变。而大多数阿尔茨海默病患者属于晚发型，影响他们发病的因素错综复杂，遗传学上最显著的风险因素包括APOE和TREM2基因上的变异。此外，环境和生活方式也会影响阿尔茨海默病，比如日常锻炼可能延缓认知能力下降。
▲年至年间，阿尔茨海默病新药的开发结果
在疾病的复杂性面前，人类显得一筹莫展。据美国药品研究与制造商协会（PhRMA）几个月前发布的一份报告，在年至年期间，在阿尔茨海默病的新药开发上，我们遭遇了次失败，只有4种药物获批治疗该疾病，失败与成功的比例高达37：1！
研究阿尔茨海默病还需要怎么做？
01
理清发病机制，寻找有效靶点
包括aducanumab在内，最近几年，多款靶向β淀粉样蛋白或BACE的药物在关键临床试验中遭受滑铁卢，给阿尔茨海默病的“β淀粉样蛋白假说”带来了巨大冲击。许多研发人员也呼吁，我们需要回到生物学实验室，理解阿尔茨海默病的真正发病机制，寻找有效靶点。
除了靶向Aβ以外
近年来靶向其它信号通路的在研疗法正不断进入临床研究。
根据“UsAgainstAlzheimer’s”组织年发布的一份报告，在进入2期临床试验中的在研药物中，有16%的药物靶向tau蛋白。此外，靶向影响神经突触功能或神经细胞生存的信号通路也可能缓解AD症状，甚至对其它神经退行性疾病产生疗效。
▲年AD药物研发管线作用机制分类
在这些领域之外，“微生物感染假说”也成为了近年来一个热门话题。依照这一假说，微生物感染才是罪魁祸首，而β淀粉样蛋白更像是人体应对感染产生的防御机制，并非阿尔茨海默病的真正原因。去年6月，《Neuron》杂志上的一项研究使用大数据的方法，指出疱疹病*的水平与阿尔茨海默病的症状呈正相关。今年早些时候，《ScienceAdvances》的一项研究也发现，连牙周炎细菌都可能是阿尔茨海默病的影响因子。
对于新颖的疾病理论，最大的挑战之一，是寻找有效的临床前模型来进行验证。对于阿尔茨海默病这种影响认知功能的疾病来说，目前的动物模型还不够完美，从中获取的信息难以直接应用于人类，限制了疗效预测的准确性。未来想要赢得这场战役，合适的临床前模型会是一个重点。
02
诊断、临床试验、监管
寻找有效靶点是治疗疾病的关键一环，但绝非全部。在阿尔茨海默病的治疗上，疾病诊断、临床试验、监管流程等要素彼此交织，同样不可或缺。
首先，早期诊断需要突破。就目前而言，现有的技术手段难以发现早期阿尔茨海默病患者。许多阿尔茨海默病患者在确诊时，疾病已经进展到了难以控制的地步。由于大脑遭受的损伤难以逆转，这些确诊的患者或许并不是临床试验的理想对象。
其次，临床试验设计需要革新。在一些临床试验中，招募的患者并不具有同质性。譬如在一些试验中，患者的年龄跨度较大，阿尔茨海默病的病情可能也处于不同阶段。对于这些具有高度异质化的患者，显然不能采取一刀切的策略，而是应当对患者人群进行细分，并采取不同的临床试验设计。
开发治疗阿尔茨海默病的有效疗法不但是药物研发人员需要面对的挑战，也是从事基础研究的科学家们以及监管人员都要面对的挑战。尽管过往经历了诸多失败，但如今我们可以看到，对AD的药物开发方向正在向多元化发展，在多方面的共同努力之下，我们期待人类能够迎来有效的AD治疗手段，为患者和他们的家人带来实质性的生活改善。
信息来源于生物探索
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