笔者在上一篇文章阿尔茨海默病的新药研发困局中写过阿尔茨海默病的历史，三种主流的假说，以及主流药物的研发历程。本文将重点介绍最近几年内阿尔茨海默病领域的理论和新药研发进展以及未来的发展方向。
哥伦比亚作家马尔克斯在《百年孤独》中写过这样几段话：
何塞·阿尔卡蒂奥·布恩迪亚意识到失眠症已经侵入镇子，于是便召集起各家家长，把自己所知的失忆症情形讲给他们听。众人决定采取措施防止灾难扩展到大泽区的其他村镇。他们把用金刚鹦鹉跟阿拉伯人换来的小铃铛从山羊脖子上摘下，放在镇子入口供那些不顾岗哨劝告，坚持进镇的来客使用。
当父亲不安地告诉他自己童年最深刻的记忆都已消失时，奥雷里亚诺向他传授了这一方法。何塞·阿尔卡蒂奥·布恩迪亚先在家中实行，而后推广到全镇。他用小刷子蘸上墨水给每样东西注明名称：桌子，椅子，钟，门，墙，床，平锅。他又到畜栏为动物和植物标上名称：奶牛，山羊，猪，母鸡，木薯，海芋，香蕉。随着对失忆各种可能症状的研究不断深人，他意识到终会有那么一天，人们即使能通过标签认出每样事物，仍会记不起它的功用。于是他又逐一详加解释。就这样，人们继续在捉摸不定的现实中生活，只是一旦标签文字的意义也被遗忘，这般靠词语暂时维系的现实终将一去不返。
马尔克斯在《百年孤独》中虚构了布恩迪亚家族的故事。在这个故事中马孔多居民的曾饱受失眠症的困扰。而这种失眠症的症状与阿尔茨海默病的病症存在很多的重合。
我们不清楚这段虚构的故事是否是来源于马尔克斯的生活经历，但马尔克斯的故乡哥伦比亚确实是家族性阿尔茨海默病肆虐最严重的地方。
从十五世纪到十七世纪，当欧洲人跨越大西洋来到美洲新大陆，与他们一同到达这个新世界的还有一些致命的疾病，比如天花，麻疹，以及*热病。但也许这些西班牙征服者(SpanishConquistador)从未曾料想到，与他们一同到达哥伦比亚的，还有阿尔茨海默病。
哥伦比亚北部的安蒂奥基亚省有着全世界最大的家族性阿尔茨海默症病人群体。年的一项研究显示，导致这些人产生家族性阿尔茨海默病的PSEN1EA基因突变，正是来源于多年前的一位西班牙征服者[1]。
到了21世纪，这位征服者依然有着名后代。而这其中大约有人携带这种突变。由于携带这种基因突变，这些人最终都难逃身患阿尔茨海默病的厄运。
阿尔茨海默病一般只发生于65岁以上的老年人群体中，而该家族患者发病的平均年龄只有45岁。而且从出现症状到患者死亡通常也只有8年的时间。
阿尔茨海默病领域的药物研发一直是临床试验失败的重灾区。几十年的时间里，有无数的药物进入临床试验。但截至目前我们依然没有找到任何一款能够阻止疾病进展的药物。
然而在这几十年的时间里，我们对于疾病的认识一直在不断的深入。或许，基于这个安蒂奥基亚病人群体的研究能为阿尔茨海默病药物的研发提供新的希望。
淀粉蛋白假说的谜团
过去几十年间，有数百个在研的阿尔茨海默病治疗药物进入临床前或者临床研究，而其中的很大一部分药物是基于淀粉蛋白级联假说进行设计的。
淀粉蛋白假说起始于阿尔茨海默病患者死亡之后的脑部尸检分析。阿尔茨海默病一个很重要的特征是病人脑部斑块的形成。很早之前科研人员就在斑块中发现了beta淀粉蛋白，而之后学者基于淀粉蛋白提出的淀粉蛋白级联假说，该假说对该领域的药物研发一直都有着极其重要的影响。
淀粉蛋白级联假说认为脑内beta淀粉蛋白的蓄积是疾病病理过程的关键步骤。病人脑内出现的过量beta淀粉蛋白最终会出现聚集，并形成慢性炎症以及氧化应激等细胞效应。
通常在淀粉蛋白出现脑内蓄积的一二十年之后，Tau蛋白功能会开始出现问题，使Tau蛋白无法正常地去稳定神经元的细胞骨架，最终Tau蛋白会聚集并形成缠结。而此时神经元便开始死亡，并且出现痴呆症的症状。
淀粉蛋白级联假说有着众多的证据作为支撑，而且随着淀粉蛋白研究的增多，淀粉蛋白级联假说的理论就看似越完整。关于淀粉蛋白假说可参考这几篇论文[2-4]。因此靶向淀粉蛋白来开发药物也是一件很合情理的事情。
靶向淀粉蛋白的药物开发策略非常多，但主流的方式主要有两种。其中的一种策略是通过阻断脑内的一种酶BACE来减少beta淀粉蛋白的生成。
除了开发BACE抑制剂，另一种