大家好，我是小明。今天我为大家介绍一篇关于阐明药物调节γ-分泌酶的结构基础的文章，题目为Structuralbasisofg-secretaseinhibitionandmodulationbysmallmoleculedrugs，发表在Cell上，通讯作者是清医院的施一公教授，一直以来都将揭示阿尔兹海默症的发病机理作为重点研究方向，此前已经报道了γ-分泌酶及其结合底物的高分辨三维结构。
阿尔兹海默症简称AD，亦称老年痴呆症，是当今世界范围内患病最广泛，病情最严重的神经退行性疾病。临床表现为记忆缺失、运动功能障碍，最后脑功能严重丧失直至死亡。然而到目前为止，该病没有任何特效药物，预防方法和治疗手段都严重不足。AD病人的特异性标志物之一是脑组织中出现的淀粉样斑块沉积，它是由淀粉样蛋白前体蛋白（APP）被γ-分泌酶切割后产生的Aβ多肽逐渐聚集形成的。γ-分泌酶是由四种亚基PS1、Pen-2、Aph-1和NCT共同组成的膜内蛋白酶复合物。一直以来，抑制γ-分泌酶的切割活性，减少淀粉样斑块沉积都是一个重要的治疗AD的策略，很多针对AD药物的研发直接以γ-分泌酶作为靶点，希望通过调节其活性来治疗疾病，然而这些药物都宣告失败。其中一个原因很可能是抑制对APP的切割的同时也抑制了对γ-分泌酶另一重要底物Notch的切割，导致副作用的产生。因此合理地设计对APP和Notch具有底物选择性的γ-分泌酶抑制剂具有重要的价值。然而一直以来γ-分泌酶与其小分子药物的原子分辨率结构的缺失使得进一步的药物设计与优化面临着很大困难。该文章便解决了这一困难。
首先，作者验证了一些γ-分泌酶抑制剂在体外能抑制γ-分泌酶对APP和Notch的切割。（见下图）
Figure1.γ-分泌酶抑制剂在体外抑制γ-分泌酶对APP和Notch的切割
接着，作者用冷冻电镜解析了γ-分泌酶分别与三种小分子抑制剂（Semagacestat、Avagacestat和L，）以及一种调节剂（E）在2.6-3.1?分辨率的结构。（见下图）
Figure2.人γ-分泌酶识别Semagacestat的结构基础
通过对比，作者发现γ-分泌酶抑制剂都占据了PS1亚基的相同位置，调节淀粉样前体蛋白或Notch的β链，干扰底物招募。L，则直接和PS1中有催化功能的天门冬氨酸残基形成配位键。E则结合γ-分泌酶的外侧变构位点，这解释了它的调节活性。（见下图）
Figure6.两种底物和三种γ-分泌酶抑制剂的结构比较
总之，该文章的结构分析揭示了抑制剂和调节剂识别γ-分泌酶的一系列共同模式和变化，这将指导下一代底物选择性γ-分泌酶抑制剂的开发。
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