目录
《KarunaTherapeutics,Inc.》
目录
一、公司概述
二、技术平台
2.1KarXT背景及原理
2.2研发管线
2.3技术性突破—血脑屏障
三、适应症
3.1精神分裂症
3.1.1疾病概述
3.1.2KarXT临床进展
3.1.3竞争药物
3.2阿尔茨海默症
3.2.1疾病概述
3.2.2KarXT临床进展
3.2.3竞争药物
3.3疼痛
3.2.1疾病概述
3.2.2KarXT临床进展
3.2.3竞争药物
3.4其他适应症
四、市场及经营
4.1融资历史
4.2经营情况
五、小结
一、公司概述
KarunaTherapeutics,Inc.于年7月根据特拉华州法律注册成立，于年6月在美国NASDAQ证券交易所上市，总部位于马萨诸塞州波士顿。他们是一家创新型临床阶段生物制药公司，正如Karuna在梵语中“帮助他人减轻痛苦”的含义一样，该公司致力于开发针对具有潜在致残性和致命性的精神疾病和神经疾病的新型疗法。
公司专利产品KarXT是一种可以调节中枢神经系统和周围神经系统上*蕈碱型受体(M受体)的口服药剂，KarXT将新型的*蕈碱型激活剂Xanomeline和已通过FDA批准的*蕈碱型拮抗剂Trospium结合，优先刺激中枢神经系统(CNS)中的M受体，在保证治疗效果的同时减少副作用，为患者提供更有效、耐受性更好的治疗。
长久以来抗精神病药物治疗的作用机制主要依赖于抑制D2多巴胺受体。医生通常使用抗精神病药物治疗精神分裂症、阿尔茨海默症(AD)、双相情感障碍和精神病性抑郁症等广泛的神经精神疾病，但疗效一般且副作用显著。
KarXT则采用完全不同的作用机制。M受体是治疗中枢神经系统疾病非常有希望的靶点，这一点已经在大量研究和临床中得到验证。公司最近完成了KarXT在精神分裂症患者中治疗急性精神病的临床二期试验，并取得了积极结果。同时还开发了KarXT作为阿尔茨海默症等相关精神病或疼痛潜在疗法的可能性。
公司联合创始人兼首席运营官安德鲁·米勒(AndrewMiller)博士负责识别、开发和测试Xanomeline和Trospium联合使用的初始假说。此后，公司组建了一支由员工和顾问组成的团队，他们在开发精神和神经类药物方面具有丰富的专业知识和经验，其中包括积极参与Xanomeline早期开发的EliLilly公司和EliLilly公司的几位前科学家。医学博士史蒂芬·保罗(StevenPaul)，现任公司的首席执行官和总裁董事长，曾任EliLilly公司科学技术执行副总裁兼EliLilly研究实验室总裁，在那里他帮助开发了抗精神病药Zyprexa和抗抑郁药Cymbalta。保罗博士是第一评估Xanomeline在治疗AD患者精神病和躁动中的作用的主要作者。医学博士史蒂芬·布兰南(StephenBrannan)是我们的首席医学主管，之前曾担任武田制药有限公司神经科学治疗方向的主要负责人。医学博士艾伦·布雷尔(AlanBreier)是公司的首席临床顾问兼科学咨询委员会主席，此前曾担任EliLilly制药的首席医学主管。
二、技术平台
2.1KarXT背景及原理
神经递质是神经元分泌的化学信使，以促进信息流动并与中枢神经系统和周围神经系统中的其他细胞（例如肌肉或类似神经细胞）进行通讯。乙酰胆碱是大脑中的关键神经递质之一，其有两种不同的受体类别：*蕈碱型受体(M受体，G蛋白偶联受体)和烟碱型受体(N受体，离子通道受体)。
M受体家族包含M1至M5五种亚型，它们都在大脑和周围组织中表达，并在认知、行为、感觉、运动和自主神经过程中起着许多关键的生理作用。M型受体信号的破坏会导致包括精神分裂症和AD在内的多种疾病患者的记忆障碍和认知障碍，并加剧了精神病。相反，第三方的临床前和临床数据表明，M型受体信号传导的增强则会改善这些症状。此外M型受体尤其是M1、M2、M4受体也被认为与镇痛有关。
公司评估了多种M受体激活剂和拮抗剂组合的效果，以找到可以优先刺激中枢神经系统M受体来改善精神病症状，同时又能避免刺激周围神经组织M受体的最优组合，最终确定了Xanomeline和Trospium是最有希望的分子组合，这就是KarXT。
图1.KarXT的构成
Xanomeline作为一种M受体激活剂在临床上治疗精神分裂症和AD患者的精神病和相关行为症状方面具有令人鼓舞的治疗效果，但其潜力一直受到胆碱能副作用的限制，包括恶心、头晕、肠胃不适等，这被认为是由于刺激周围神经组织中的M受体所导致的。这些副作用甚至导致临床高剂量Xanomeline组的失败率达到59%。Trospium是一种有效的M受体拮抗剂，用来抵消Xanomeline带来的不良副作用。它在美国和欧盟普遍用于治疗膀胱过度活动症包括口干和便秘，并且耐受性良好。更重要的是，它无法穿过血脑屏障，能将其作用有效的限制在周围神经组织中，不会抵消Xanomeline在中枢神经系统中的治疗效果。因此可以相信Xanomeline和Trospium结合使用将具有Xanomeline的治疗效果并明显减少副作用。此外，这两种药物在代谢途径中没有重叠，不会产生任何显著的药物不良相互作用。
根据KarXT给药以及第三方发表的Xanomeline的临床数据，KarXT在多种CNS疾病中具有潜在的治疗功效，包括多种类型精神分裂症、阿尔茨海默症、有躁动症状的精神病等，并且可以作为治疗术后、炎症和神经性疼痛的新型治疗方式。KarXT的新机制有可能为精神分裂症和其他神经精神疾病患者提供了有意义的治疗结果，而不会导致目前基于D2多巴胺受体的疗法所造成的相关副作用。
2.2研发管线
公司的研发管线建立在KarXT广泛的治疗潜力上，它是中枢神经系统(CNS)和各种周围神经组织中M受体的口服调节剂。KarXT将新型*蕈碱型激活剂Xanomeline与已获批准的*蕈碱型拮抗剂Trospium结合，优先刺激中枢神经系统中的M受体。
图2.产品管线
三、适应症
3.1精神分裂症
3.1.1疾病概述
精神分裂症是一种慢性、严重和致残的脑部疾病。据估计，在全球范围内，精神分裂症影响超过万人。年估计有万美国人患有精神分裂症，约占美国人口的0.5％至1.0％。与一般人群相比，精神分裂症患者的预期寿命会减少10至15岁，他们难以就业或独立生活，并且常常无法维持正常的人际关系。
精神病是精神分裂症中会出现的一种显著症状。精神病性症状（也称为阳性症状）包括幻觉和妄想。精神分裂症患者还会出现消极症状，例如冷漠、社交动力下降、失去动力和缺乏社会兴趣。精神分裂症也常常与严重的认知障碍有关，这进一步限制了患者从事全职工作和维持社交关系的能力。
相对于年代开发的第一代药物，抗精神病药仅仅经历了有限的创新。当前的抗精神病药在许多患者中治疗效果一般并且具有明显的副作用。至少一半的患者不能对目前的抗精神病药产生足够的药理反应。另外，当前的治疗常常有严重的副作用，包括锥体束外副作用如运动僵硬、震颤和言语不清，以及体重显著增加、导致糖尿病、高血脂、高血压和心血管疾病等并发症。依从性差进一步限制了当前抗精神病药的临床收益。在由国立卫生研究院资助的1,名患者的临床试验中，大约75％的患者报告说在开始治疗后的18个月内就停止使用了抗精神病药物。
当前的抗精神病疗法主要通过抑制D2多巴胺受体起作用，并且除精神分裂症外，医师通常还使用该疗法用于解决其他多种疾病，包括躁郁症和精神病性抑郁症，以及AD患者的精神病和躁动。这些疗法被批准用于治疗精神分裂症的阳性症状，例如幻觉和妄想，但是还尚无批准的可用于治疗精神分裂症的阴性和认知症状的疗法。因此目前市场上迫切需要可以改善功效和副作用特征的新型抗精神病药，以及可以治疗该病阴性和认知症状的药物。
3.1.2KarXT临床进展
年9月，公司启动了KarXT对名患有急性精神病的精神分裂症患者的多部位、双盲、安慰剂对照、住院为期五周临床二期试验，并于年11月公布了治疗结果，其中KarXT达到了临床试验的主要终点。
表1.精神分裂症的临床进展
3.1.3竞争药物
目前尚无FDA批准用于治疗精神分裂症阴性或认知症状的药物。对于精神分裂症患者的精神病症状，当前治疗标准是使用抗精神病药物，主要通过抑制D2多巴胺受体作为主要作用机制而起作用。这些药物包括：Abilify(由Bristol-MyersSquibbCompany销售)，Zyprexa(EliLilly销售)，Vraylar(由Allergan销售)，Clozaril(由MylanProductsLtd.销售)，Latuda(由SumitomoDainipponPharmaCo.，Ltd.销售),Caplyta(由Intra-CellularTherapies，Inc.销售)。这些药物中的许多处方用于各种神经精神疾病，包括躁郁症、抑郁症和Tourette综合征。另外，还有一些旨在调节多巴胺和或5-羟色胺受体的处于临床开发阶段的几种候选产品，比如Alkermesplc公司和ACADIAPharmaceuticalsInc.公司正在开发的药物。
3.2阿尔茨海默症
3.2.1疾病概述
AD是一种不可逆的持续性的神经退行性脑部疾病，它会慢慢破坏记忆和认知能力，最终破坏患者最基本的生活自理能力。尽管AD的诊断标准主要集中在相关的认知缺陷上，但这通常给护理人员带来巨大的麻烦，并严重影响患者的生活质量。
根据阿尔茨海默症协会的数据，美国有万人患有AD，是65岁以上老人的第五大死亡原因。阿尔茨海默症是老年人痴呆症最常见的病因，占痴呆症患者的60%至80%。据估计全世界有万人患有AD和其他形式的痴呆症。预计这一数字到年将增至万，到年将增至1.52亿。已发表的研究表明，大约50％的AD患者在疾病过程中的某个阶段会出现精神病，通常是由幻觉、妄想等引起的行为症状，例如躁动。AD精神病的诊断还与认知和功能的快速衰退有关，这也需要进一步规范化。
3.2.2KarXT临床进展
迄今为止，FDA还没有批准任何药物来治疗痴呆症相关精神病(Dementia-RelatedPsychosis，DRP)或类似行为症状的精神病。随着症状愈发严重，医生通常采取非处方抗精神病药物的方式来治疗这些患者。当前的抗精神病药存在许多副作用，包括潜在的不可逆运动障碍、体重增加、代谢功能障碍等，这在老年DRP患者中可能问题更明显。此外，抗精神药物也可能会提高老年DRP患者的死亡率，并加剧DRP的认知障碍。
基于Xanomeline作用机制及其第三方临床试验的数据，KarXT具有治疗DRP的潜力。考虑到EliLilly公司曾针对Xanomeline在AD患者中进行的临床2期试验，以及与Xanomeline相比KarXT耐受性改善的情况，公司于年12月发起了一项临床1B期试验，评估KarXT在健康的老年志愿者中的安全性和耐受性，以便为将来KarXT试验选择最合适的剂量，从而它在评估DRP患者群体的疗效和安全性。预计该研究将在年下半年取得最理想的结果，并将来自临床1B期健康老年志愿者试验的数据与用于精神分裂症急性精神病的临床2期试验中收集的数据结合起来，以便指导将来在DRP中进行的试验。
3.2.3竞争药物
目前尚无批准的DRP以及与AD有关的精神病治疗方法。DRP患者通常采用抗精神病药物治疗，这些药物已被批准用于精神分裂症。仅适用于AD患者的可用治疗方法旨在增强AD患者的认知，包括乙酰胆碱酯酶抑制剂，如多奈哌齐、加兰他敏、卡巴拉汀和美金刚。这些药物通常由大型制药公司销售，如Allergan、JanssenPharmaceuticalsNV、诺华国际公司和辉瑞公司等。
3.3疼痛
3.3.1疾病概述
大量文献表明M受体激活剂在许多动物疼痛模型中可以抑制对疼痛刺激的反应，这些动物疼痛模型常被用于术后、炎症和神经性疼痛的相关研究。在几种疼痛的临床前模型中，观察到用Xanomeline进行治疗可减少剂量依赖性的疼痛。此外验证性实验表明，Xanomeline的作用在于它刺激中枢神经系统中的M1和M4受体，而不是刺激周围神经组织的M受体。更重要的是，这些研究还表明，阿片受体不会介导Xanomeline的镇痛作用，因此Xanomeline和KarXT可能不会像阿片类止痛药一样被滥用。
3.3.2KarXT临床进展
公司于年12月在健康志愿者中启动了随机、双盲、安慰剂对照临床1B期试验，评估KarXT对实验诱导的疼痛的影响，从而帮助优化未来临床2期试验最佳的疼痛指标和剂量。该试验对健康志愿者用激光诱导疼痛，收集自我报告和定量脑电图测量的疼痛反应等数据。这种实验模型已被知名镇痛药验证合理性并有望产生KarXT对术后、炎症和神经性疼痛有潜在镇痛作用的数据。预计该临床1B期试验的主要数据将在年中期发布。
3.3.3竞争药物
当前针对神经性疼痛和炎性疼痛的治疗标准包括阿片类药物、非甾体类抗炎药(NSAID)、抗惊厥药和抗抑郁药。市场上有许多FDA批准的用于治疗神经性和炎性疼痛的药物，包括辉瑞公司销售的Lyrica和Oxeota、瑞吉特·本杰瑟集团销售的Suboxone和普渡药业销售的OxyContin等。
3.4.其他适应症
其他配方比例的KarXT有潜力进一步扩大KarXT的治疗范围，并通过降低给药频率减少患者依赖性。正在进行的研究工作包括开发更先进的口服剂、长效注射剂和颊制剂等。计划在年进行另一种KarXT制剂的临床试验。
四、市场及经营
4.1融资历史
表2.融资历史
4.2经营情况
对生物制药产品开发的投资具有很高的投机性，因为它需要大量的前期资本支出，并且存在很大的风险，即任何候选产品都有可能无法表现出足够的效果，或无法获得监管部门的认可并具有商业可行性。Karuna公司目前尚无被批准用于商业销售的产品，也未从产品销售中获得任何收入，并且将继续产生大量的研发费用以及与临床开发和持续运营相关的其他费用。截至年12月31日和年12月31日止年度，公司净亏损分别为4,万美元和1,万美元。截至年12月31日，累计亏损额为万美元。
公司的财务状况和经营成果(包括净亏损)可能会在季度与季度之间以及年度与年度之间有大幅波动。因此不应将任何季度或年度的结果作为未来运营绩效的指标和参考。
表3.近两年公司利润表
五、小结
Karuna公司一方面将继续建立KarXT相关的早期管线，另一方面在已经合成了的针对M受体靶标的新型化合物基础上，进一步开发多种中枢神经系统疾病的潜在治疗剂，致力于改善精神疾病和神经疾病患者的生活。
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