阿尔茨海默病俗称老年痴呆症(Alzheimer’sdisease;AD)是一个让制药行业既爱又恨的疾病，在过去的十几年各大制药公司已尝尽败绩，多个临床项目被取消或终止，迄今为止，仍没有革命性的药物出现。尽管如此，AD药物的研发当前正受到从所未有的重视，英国首相卡梅伦曾在G8阿尔茨海默病峰会的开幕式上宣布：阿尔茨海默病是21世纪的瘟疫。随后英国*府联合葛兰素史克(GSK)和强生等行业巨头成立了全球痴呆症发现基金(GlobalDementiaDiscoveryFund，GDDF)，立志于寻找预防和治疗痴呆症的创新药物。在去年12月，美国民主*总统参选人希拉里?克林顿宣布了一项旨在促进阿尔茨海默氏症治疗的计划，倡议投资20亿美元促使在年前治愈这一疾病。
根据阿尔茨海默病国际协会(Alzheimer’sDiseaseInternational，ADI)发布的《全球阿尔茨海默病报告》[1]显示，年全球约万人患痴呆症，并以每20年翻一番的速度在增长，预计到年，全球痴呆患者将达到1.亿，其中约一半为AD患者。长期来看，AD是一种致死性的疾病，发病后平均生存时间约为10年。据估计美国治疗痴呆的费用约为$亿，预计到年会飙升至$1万亿，到年会高达$2万亿。目前美国市场的AD用药多为胆碱酯酶抑制剂多奈哌齐与神经兴奋性*性抑制剂美金刚，这两种药物均只能改善AD患者症状，既不能阻止AD发病进程也不能恢复患者已经失去的认知功能，因此疗效有限。国内的市场主要被脑代谢改善药奥拉西坦所占据，但其疗效一般，甚至未能被美国FDA批准用于治疗AD。面对如此巨大的市场空白，众多药企为阿尔茨海默病赴汤蹈火，包括罗氏、百健、礼来等制药巨头纷纷提出新的临床研究计划。
世界阿尔茨海默病年报告
阿尔茨海默病是最常见的一种神经退行性疾病，病理特征是淀粉样蛋白斑块和神经纤维缠结，在斑块附近存在大量的激活态小胶质细胞，同时脑内大量神经突触和神经元丢失。根据这些病理特征，科学家们提出多种假说，包括β淀粉样蛋白假说、Tau蛋白过度磷酸化假说、神经炎症假说等。由于在家族型AD患者体内发现了几个基因突变，这些突变导致β淀粉样蛋白脑内含量剧增，在几个学术大牛的推动下，β淀粉样蛋白导致AD发病这一假说迅速压过其他几个假说成为了学术的主流。基于这一假说，各大药企投入数十亿美元致力于开发降低脑内Aβ含量的药物，但不幸的是至今仍没有有效的抗Aβ药物通过临床三期试验，曾经寄以厚望的semagacestat(礼来；γ分泌酶抑制剂)、bapineuzumab(强生/辉瑞；Aβ单抗)和Gantenerumabmab(罗氏；Aβ单抗)均陆续宣告三期临床试验的失败，这些药物虽然能够降低脑内Aβ含量，但不能延缓AD患者认知能力的降低。明年礼来的Solanezumab将迎来大考，如果Solanezumab在三期临床试验中再次失败，制药巨头们在AD领域可能会重新布局，Tau或者神经炎症可能将成为新核心。虽然目前各大药企对β淀粉样蛋白假说仍未完全死心，但已开始将目光转向其他靶点，比如在年罗氏就与ACimmune签订了超过4亿美元的Tau蛋白抗体里程碑协议；辉瑞联合vTvTherapeutics公司开发RAGE抑制剂Azeliragon，该化合物能有效抑制脑内炎症，目前已经进入三期临床研究。
近几年来全基因组关联研究新发现了多种AD相关危险基因[包括CD33(年)，CR1(年)，TREM2(年)，CD2AP(年)以及HLA-DRB5/HLA-DRB1(年)等][2]，这些新发现的基因大多与小胶质细胞有关，这表明以小胶质细胞为基础的神经炎症反应不仅仅是AD发病的次级产物，其更参与到AD发病的各个阶段。小胶质细胞占大脑细胞数目的10%-15%，是神经系统中的专职巨噬细胞，具有内源性免疫防御功能，能清除脑内死亡的神经元和入侵的感染源等。最新的Science文章(年)表明，AD小鼠脑内小胶质细胞在Aβ的作用下在小鼠还未显现AD相关症状时就已错误吞噬神经突触，这直接导致小鼠后期认知能力的降低[3]。此外，激活的小胶质细胞与星型胶质细胞分泌的神经炎症因子如IL-1β、TNF-α等会损伤神经元，而受损的神经元反过来进一步刺激小胶质细胞，形成恶性循环，导致痴呆的发生[4]。此时清除Aβ或者其他的*性物质，可能并不能平息激活的胶质细胞、恢复受损的神经元以及延缓认知能力下降。认识到神经炎症在AD发病中的核心作用，人们提出了神经炎症作为AD治疗的靶点。
年胡文辉博士回国后在中科院广州生物医药与健康研究院建立实验室，采用经典药物化学策略，从多元化哒嗪片段构建集中小分子化合物库，神经胶质细胞的表型筛选，AD小鼠模型体内评价，历经8年的集体攻关获得了新型神经炎症抑制药物候选物GIBH。随后中科院广州生物院联合华南新药创制中心对GIBH开展了临床前研究。临床前药效学研究表明，GIBH能显著改善多种老年痴呆动物的记忆和认知障碍(包括Aβ脑内注射模型，APP/PS1转基因鼠模型)，部分指标优于传统用药多奈哌齐和美金刚，在较低的剂量下就能够达到多奈哌齐和美金刚的疗效，有效剂量范围在0.25~0.mg/kg。在体内动物实验中，通过组织切片染色发现，模型小鼠脑组织小胶质细胞明显增多、脑内炎症因子升高，突触细胞核受损；而在GIBH治疗组中，激活的小胶质细胞呈剂量性减少，检测大脑皮层或海马中发现促炎因子表达受到抑制，抗炎因子的表达增加，表明GIBH的作用机理可能是通过抑制小胶质细胞活化及炎症介质释放达到改善认知及记忆障碍。GIBH除了能降低脑内炎症因子如IL-1β、TNFα的表达外，还对海马CA1区神经细胞胞核等细胞器以及突触形态具有明显的保护作用,因此其可能具有多靶点性。此外，GIBH具有保护急性炎症导致神经元损伤的作用，口服给予GIBH(4-10mg/kg)对大脑中动脉缺血再灌注大鼠的脑损伤具有明显的脑保护作用，与口服mg/kg的丁苯酞疗效相当。由于GIBH的作用靶点是小胶质细胞，作用方式为抑制神经炎症，因此，它不仅是AD的候选药，同时也可用于中风，帕金森病、脑创伤等多种中枢神经系统疾病。基于良好的药学特性与临床前研究结果，GIBH在今年3月份成功获得国家药监局的临床试验批件，预计将于今年年底启动用于AD的临床一期研究。
参考文献：
[1].WorldAlzheimerReport
[2].HongS,Dissing-OlesenL,StevensB.Newinsightsontheroleofmicrogliainsynapticpruninginhealthanddisease.CurrOpinNeurobiol.;36:-34.
[3].HongS,Beja-GlasserVF,NfonoyimBM.,ComplementandmicrogliamediateearlysynapselossinAlzheimermousemodels.Science.;():-6.
[4].AkiyamaH,BargerS,BarnumS,et.al.,InflammationandAlzheimersdisease.Neurobiol
Aging.;21(3):-.
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