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红星新闻（ID：cdsbnc）
年伊始，在人们纷纷许下新年愿望，准备开启生活新篇章的时候，全球万阿兹海默症患者却接二连三地收到了一系列令人沮丧的消息。
上周，在短短的一个星期内，制药巨头美国辉瑞公司首先于1月8日宣布，将停止阿兹海默症及帕金森氏症药物的研发工作。随后AxovantSciences制药公司也宣布，其在去年底夭折的阿兹海默症试验期药物intepirdine，对于另一种不同形式的痴呆症也未能达到治疗效果。
而就在一天后，1月9日，《美国医学协会杂志》最新一期文章中指出，经过3次大规模临床试验后，丹麦制药公司Lundbeck的idalopirdine试验性药物未能阻止轻度及中度阿兹海默症患者的认知能力下降。它曾被看作是治疗阿兹海默症最有希望的药物之一，如今也宣布折戟。
▲患阿兹海默症的老人。图据东方IC
这一连串噩耗，不仅让人再次回忆起阿兹海默症治疗药物开发的惨痛过去，也再次让众人开始怀疑，阿兹海默症是否真将面临无药可解的未来？
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一道难以逾越的鸿沟
“超过99%的药物试验失败”
阿兹海默症（俗称老年痴呆症）是最常见的痴呆症，这是一种慢性、进展性神经退行性疾病，随时间推移患者出现渐进性痴呆，直至生活不能自理。在美国，阿兹海默症是65岁以上老年群体的第五大死亡病因。而根据美国阿兹海默症协会数据，65岁以上的老年群体中，每9人就有1人患阿兹海默症。目前，全美大约有万名阿兹海默症患者，而这一数字到年将增到万人。
然而，放眼全球，迄今为止能够治疗阿兹海默症的有效药物仍未出现。
▲老年痴呆症患者人数的增加
图据《金融时报》
阿兹海默症一直是可怕的敌人，而阿兹海默症药物的研发工作更是一道无法逾越的鸿沟。
“你认为这一周很糟糕，其实这14年一直如此，这周的一连串失败也不是什么新鲜事了。”芝加哥阿兹海默症中心主任大卫?班尼特说，“距离上一种新型的阿兹海默症药物获得FDA批准上市，已经过去14年了。”
由于大脑的复杂性，即便在科学认知不断发展着的今天，人类大脑的工作原理仍未能成功得以揭秘。爱丁堡大学的神经科学家塔拉?斯皮里斯-琼斯教授表示，目前，对于大脑的记忆和思维如何运作，并不具备充分的了解。因此，在基础科学领域仍有很多等待完成的任务。
琼斯教授称，由于临床试验的失败率，辉瑞的决定是可以理解的。“在过去的15年里，超过99%的阿兹海默症药物试验都以失败告终。”据《金融时报》统计，年-年间，仅有3款药物成功获得批准上市，阿兹海默症药物的试验成功率仅为1/30。而即使是被批准上市的药物，也没有一种能够治愈阿兹海默症，甚至连延缓疾病进程都做不到，仅起到缓解部分症状的作用。
▲-年间仅有3种药物通过FDA审批
图据《金融时报》
除此以外，研发治疗阿兹海默症的药物是一个漫长而昂贵的过程。这主要是因为病情发展十分缓慢，因此意味着一项研究必须持续数年才能证明药物的有效性。一般来讲，一种药物研发的第三阶段试验成本就高达6-10亿美元。
“即使是辉瑞这样的大公司，也不可能同时进行多个项目研发。”辉瑞制药前任研发主管约翰?拉梅蒂纳表示，“投入10亿美元也只能换回一次尝试的机会。”
▲阿兹海默症药物研发需要耗费巨资
图据《金融时报》
他在接受《金融时报》采访时表示：“当医学科技领域中，像基因疗法这样的研发开始爆炸式增长时，或是迫切需要新的药物来取代阿片类药物时，这些公司又能再坚持几次尝试呢？这个市场中还有更多可以看到希望的研发项目。”
一些制药商也认为，辉瑞的退出归因于阿兹海默症研究的规模不足，他们指出辉瑞公司已大幅减少了在这一领域的业务，叫停前也仅开展了4项小规模研究。“这个领域特别复杂，我们对于中枢神经系统的了解少之又少，这需要全身心的投入。而一个拥有多元化经营的公司是很难做到这一点的，”百健艾迪首席执行官MichelVounatsos表示。
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制药巨头纷纷表态：
不会放弃研发
在很多专业人士眼中，辉瑞制药暂停研发，对这个领域而言不是什么好消息。拉梅蒂纳将这一决定解读为未来趋势的先兆，他甚至预测其他大型制药公司最终也将跟随辉瑞的脚步，做出类似的决定。
▲辉瑞的决定或将影响阿兹海默症及帕金森氏症药物研究领域
图据科学图片库
然而，在旧金山举行的摩根大通医疗保健会议上，百健艾迪、礼来公司、默克集团、罗氏、诺华集团及武田制药等阿兹海默症研发领域的领头羊纷纷向《金融时报》表示，他们仍会致力于这种疾病。
美国礼来公司的首席科学家丹?斯科洛夫斯基说：“对社会而言，照顾老年痴呆症患者将耗费巨大的经济成本，但现在还不是放弃的时候。”
年，礼来公司最先进的阿兹海默症药物在一次大规模的试验中失败了，研发进程遭受了巨大的挫折。然而，斯克洛夫斯基博士坚称，在不间断的失败背后，并不意味着毫无进展。“事实上，我们比以往任何时候都更加接近成功，科学技术也取得了巨大的进步，”他告诉《金融时报》。“但不幸的是，这些进步被隐藏在试验失败的背后，这是一种痛苦的前进方式，但把目前（在阿兹海默症药物研究方面）所获得的成果统统抛弃是荒谬的决定。”
目前，基于上百次试验失败经验，阿兹海默症药物研发方向开始有所转变。以前的临床试验对象都是已经出现病症的阿兹海默症患者，而根据科学家分析，已经出现严重痴呆症状的患者的病情几乎没有任何回转余地，在这种情况下开始治疗，为时已晚。
“我们认为，从根本上来讲，所有其他的阿兹海默症试验都介入太晚了，当患者出现任何病症时，实际上已经走得很远了。”诺华制药开发全球主管兼首席医疗官瓦斯?纳拉辛汉介绍道。这促使研发团队改变了策略，包括诺华制药在内的制药商们纷纷开始对基因上有患病风险，但还没有出现症状的患者，进行药物试验。
默克集团首席财务官罗伯?戴维斯对此表示了认同。去年年初，由于外部专家推断无效，默克集团暂停了其中一种阿兹海默症药物的大规模试验。而另一种针对“前驱期”病人（即刚开始出现记忆力减退的患者）的药物试验结果将在明年产生。戴维斯表示：“我认为辉瑞的决定，并不能代表我们对自己研发计划的看法。”
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被寄予厚望的Aducanumab研发
或是成与败的关键
尽管众多制药公司仍然坚持不懈努力着，但投资者却不会同意他们一直让钱打水漂，尤其是在试验一直不断失败的情况下。这导致不少制药公司在面对其他更有前景的药物开发项目时犹豫不决。
目前，在全球范围内，仍有超过种阿兹海默症药物正在进行试验。然而，对许多仍在坚持阿兹海默症药物研发的团队而言，这一领域的未来很大程度上将取决于百健艾迪正在进行的大规模药物研发项目——Aducanumab。
近30年来，β淀粉样蛋白沉积被认为是导致阿兹海默症主要原因。阿兹海默症药物研发中，便是以清除、减少或阻止β-淀粉样蛋白的沉积为目的。然而，在不断的失败中，出现了不少对淀粉样蛋白假说真实性的质疑。
▲正常人大脑MIR扫描图（左）阿兹海默症患者脑部扫描图（右）对比。
图据阿兹海默症研究所
就在质疑声越来越多时，年3月，百健艾迪宣布了一项重要临床研究成果——其Aducanumab的临床1b期结果显示，药物能够降低前驱期或轻微阿兹海默症患者的淀粉样蛋白斑，还可以延缓认知功能的下降。Aducanumab成为有史以来关于β淀粉样蛋白假说最有效的试验。
在众人眼中，经历了如此长时间的反复失败后，Aducanumab毫无疑问被当作了带来希望之光的救命稻草。同样重要的是，一旦Aducanumab成功，就能证实淀粉样蛋白假说完全成立。
目前，这个被众人寄予厚望的研究正在进行第三阶段大规模临床试验，预计年或年会有结果。
礼来公司的斯克洛夫斯基博士表示，如果Aducanumab试验失败，礼来公司或许会被迫重新考虑是否继续开发自己的plaque-clearing药品。“如果在斑块完全被清除的情况下，患者的病症却依然与服用安慰剂一样没有好转，那么我们就不得不停下来，搞清楚到底是哪里出现了问题，”他表示。
红星新闻记者丨徐缓编译报道
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