经济观察网记者瞿依贤从6月初在美国获批上市以来，美国生物科技公司渤健（Biogen）研发的阿尔茨海默病新药阿杜卡玛单抗（aducanumab，商品名：Aduhelm）便一直引发争议，甫一获批就被质疑有效性证据不足，美国食品药品监督管理局（FDA）还因此被诟病“自砸金字招牌”。伴随着巨大的舆论，FDA收窄了获批适应症。
7月10日，FDA代理局长简妮特·伍德考克（JanetWoodcock）公开呼吁对阿杜卡玛单抗获批过程中渤健和FDA代表的来往进行独立审查和评估。
事实上，FDA批准该药物之前曾专门组建了外部专家委员会并举行外周和中枢神经系统药物咨询委员会议，但专家投票总体持反对意见，认为该药物获批的证据不足。
也因此该药物获批的消息出来后，专家委员会有三名专家在一星期之内离职，包括华盛顿大学神经学家JoelPerlmutter、哈佛大学医学院教授AaronKesselheim以及梅奥诊所神经病学家DavidKnopman。
几乎没有哪一款新药能像阿杜卡玛单抗一样引起这么多讨论，无论是它的临床试验过程还是获批过程。
一位跨国药企中国区神经疾病领域负责人对经济观察报表示，一方面，因为阿尔茨海默病存在巨大的尚未被满足的治疗需求，阿杜卡玛单抗的获批意味着FDA“放低了”严格的科学标准，它的获批“给病人带来了希望”；另一方面，以往的药物获批都是基于临床试验数据显著的统计学差异，而阿尔茨海默病的进展期非常长，不容易出现显著改善，使用“替代终点”（surrogateendpoint）而非主要终点获批的路径，也会极大推动神经疾病领域的药物研发。
关于有效性的质疑
6月7日，FDA通过加速批准途径批准了阿杜卡玛单抗用于治疗阿尔茨海默病患者。在加速批准机制下，FDA会批准针对严重或危及生命的疾病、并有望带来显著优于现有疗法的治疗益处的新疗法，前提是新药物被证明对替代终点有影响，且该替代终点能够合理地预测患者的临床获益，同时该药物的临床获益仍存在一些不确定性。
从美金刚于年在美获批上市后，阿杜卡玛单抗是18年来首个获批用于阿尔茨海默病的新型疗法，并且是首个针对阿尔茨海默病潜在病理生理机制，即大脑中存在的β-淀粉样蛋白斑块的治疗药物。这款药物的临床试验首次表明，阿尔茨海默病患者大脑中这些标志性斑块的减少有望减缓这种破坏性痴呆症患者的临床衰退。
阿杜卡玛单抗的后期开发计划包括两项三期临床试验，代号分别为号（ENGAGE）和号（EMERGE），两项试验均为多中心、随机、双盲的对照研究。
独立数据监督委员基于年12月汇总的临床数据无效性分析（FutilityAnalysis）结果认为，两项临床试验难以达到终点，因此对阿杜卡玛单抗出具了无效性分析，认为其达到预期效果可能性很低。
“被判死刑”也直接导致了渤健与合作伙伴卫材在年3月叫停了两项临床试验。但渤健没有放弃，在与FDA共同审查相关数据后，渤健认为，基于较大数据集的全新分析结果与此前的无效性分析预测的结果之间存在差异，原因主要在于患者对高剂量阿杜卡玛单抗的暴露程度更高。
基于与FDA的讨论，渤健与卫材两家公司在年10月共同宣布计划于年初提交生物制剂上市许可申请（BLA），提交的内容包括来自I/Ib期临床试验的数据以及来自III期临床试验的完整数据。
渤健当时在声明中表示，号试验中，患者的临床衰退得到显著减缓。使用阿杜卡玛单抗的患者在认知与功能（如记忆力、方向感和语言）方面获得了显著改善，患者的日常生活也得到改善，包括进行个人理财、家务活动（如打扫卫生、购物和洗衣服）和独自出门旅行；接受高剂量阿杜卡玛单抗治疗的AD患者的认知能力评分（CDR-SB）较对照组相比降低了22%，且有显著统计学意义。
不过在号试验中，无论接受高剂量还是低剂量阿杜卡玛单抗治疗，患者认知能力评分均不具备统计学意义的改善。此外，两项试验都观察到受试者中枢神经系统中β淀粉样蛋白斑块的减少，也是临床试验中的替代终点。
替代终点是一种标志物，如实验室检测、影像学图像、体征或其他被认为可预测临床获益、但本身不是临床获益指标的测量指标。使用替代终点可大大缩短获得FDA批准前所需的时间。
这也成为了关于该药最根本性的争议，β淀粉样蛋白斑块的减少在临床上并不一定等于认知功能的改善，那该药物的有效性是否有充分证据？
与FDA多次会议沟通后，渤健及卫材于年7月向FDA正式提交了补充数据。当年8月，FDA正式受理并启动了优先审评审批程序，一直到6月作出批准的决定。
FDA表示，药企被要求开展批准后研究，以验证预期的临床获益。这些研究被称为4期确证性试验，如果确证性试验无法验证药物的预期临床获益，FDA相应的监管程序可能导致药物从市场上撤出。
获批余波未了
通常一款新药上市后，随之而来的问题是商业化和可及性，但阿杜卡玛单抗获批引发的讨论却是：对于有巨大尚未被满足治疗需求的疾病，药物监管部门应该如何审评审批？
FDA药品审评及研究中心主任PatriziaCavazzoni表示，Aduhelm引起了媒体、阿尔茨海默病患者社区、美国的*府官员以及其他利益相关者的注意。面对这样一种严重且危及生命的疾病，可以理解有这么多人