最近，60岁的俞敏洪开始学数学了。
不是为了给新东方另辟蹊径，也不是什么活到老学到老。他希望通过学数学，“减少自己老年痴呆症的发病可能性。”
在医学上，“老年痴呆”也被称为阿尔茨海默症（AD）。
这是一个比癫痫患者更庞大、死亡率仅次于肺癌的疾病。全球每3秒钟就有1例阿尔茨海默症患者产生。
而在中国多万患者中，还有万人正在“中年痴呆”。世卫组织数据显示，中国有高达12.5%的中年人（41-60岁），患有阿尔茨海默症。
药厂们是这个群体最大的希望。
可现实往往是残酷的，做创新药九死一生，做阿尔茨海默症的创新药百死一生。关于AD药物研发，业内常提及的一句话是“失败率99%”。
全球前十大致死原因的疾病中，唯一缺乏有效治疗方法的就是阿尔茨海默症。
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“你是妹妹吗？”
欢妈的一句反问，让在上海打工的任欢彻底崩溃了。她躲进卫生间嚎啕大哭：“我一直以为，我会是这个世界上她最后一个忘记的人。”
任欢的妈妈是中国多万阿尔茨海默症患者中的一员。
4年前，欢妈还只是有些迷失方向，出门经常坐错车。后来，她开始记不住近期发生的事，刚刚聊过的话题也会在脑海中转瞬即逝。
再后来，欢妈逐渐失智、失能，甚至大小便失禁。到最后，她连自己最亲的人都忘记了......
阿尔茨海默症在人世间被发现已有年，只是至今没有一款药可以消灭它。而6款获美国FDA批准上市的药物，也仅能缓解症状。
年，德国医生阿勒斯·阿尔茨海默发现了一个51岁的病例。年，该病人去世。年，阿尔茨海默医生发表的研究结果被收录进医学文献……
然而，由于研究材料难以获取，又缺乏活体成像技术，阿尔茨海默症的研究速度十分缓慢。
直到年前后，“阿尔茨海默症的致病原因”才有了突破性进展。
当时，一个叫ClaudeWischik的澳大利亚年轻人到英国剑桥大学求学。他从阿尔茨海默症患者大脑的斑块中分离出了“Tau蛋白”，首次提出Tau蛋白可能是导致阿尔茨海默症的原因。
之后没多久，一种叫作“β淀粉样蛋白”的物质也窜了出来。
医院的学者在阿尔茨海默症患者体内发现了基因突变，这些基因突变会导致β淀粉样蛋白在大脑聚集。他们认为，聚集在大脑内部的β淀粉样蛋白，才是导致阿尔茨海默症的元凶。
全球有多万阿尔茨海默症患者，这无疑是一片蓝海。
庞大的市场需求，驱使着各大药企加入到对AD药物的研发中。据美国药物研究与制造商协会（PhRMA）数据，年至今，罗氏、拜耳、默沙东等药企巨头已经在这一领域投入超亿美元。
然而，绝大多数资金打了水漂，甚至有近一半新药折戟在临床一期。“战况”异常惨烈。
数据显示，-年，全球有个阿尔茨海默病药物在临床中失败，临床失败率超97%。
-年，是AD药物上市的高峰期。
这十年间，先后有5款治疗阿尔茨海默症的创新药获FDA批准上市，分别为FirstHorizon的他克林、日本卫材的多奈哌齐、瑞士诺华的卡巴拉汀、美国强生的加兰他敏和德国Merz的美金刚。
但年之后，AD这一细分赛道一连16年都没有新药上市。他克林还因为会引发强烈的肝*性，于年撤出美国市场。
礼来的Solanezumab曾被寄予厚望，因为它是为数不多挺过临床二期的药物。但很可惜，Solanezumab把礼来的CEO都熬退休了也没上市，最终死在了三期。
动辄数亿美元的投入，以及并不明朗的前景，让很多药企“缴械投降”。
市值万亿的辉瑞就曾对外宣布，由于研发成本高昂且疗效较差，将不再尝试研发治疗阿尔茨海默症的新药。
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大洋彼岸，有一群人开始另辟蹊径。
中国是阿尔茨海默症患者最多的国家之一。根据《中国阿尔茨海默病报告》数据，年中国现存阿尔茨海默症及其他痴呆患病人数为万例，约为全球总数的五分之一。
而且，在中国阿尔茨海默症患者中，有近13%尚且“年轻”。
40岁的胡俊洁是一名阿尔茨海默症患者。胡俊洁性格开朗，与老公在山东德州经营一家熟食店。4年前，她患上了阿尔茨海默症，曾经能唱会跳的胡俊洁，如今歌词、曲调一样也记不住了。
和胡俊洁一样，年纪轻轻就得了阿尔茨海默症的中国人还有万人。世卫组织数据显示，中国阿尔茨海默症患者中，41-60岁的中年人占比高达12.51%。
耿美玉是胡俊洁的山东老乡，也是中科院上海药物研究所研究员。
阿尔茨海默症是她的研究方向之一。彼时，国际医药巨头接连在AD药物上栽跟头，当时大热是“脑肠轴”开始进入耿美玉的视野。
既然在大脑上做文章不行，何不试试在肚子里做文章？
所谓“脑肠轴”，就是大脑和肠道之间联系密切，可以相互影响。例如，人们在情绪紧张时，会引起腹泻、腹痛等反应。
按照耿美玉的说法，GV-（九期一）通过抑制肠道菌群特定代谢产物的异常增多，可以减少外周及中枢炎症，从而改善认知功能障碍，治疗阿尔茨海默症。
清华大学生命科学院教授钟毅和清华药学院教授汪舰则从“遗忘机制”出发。
“老年痴呆症患者是遗忘机制太活跃，这个名为‘Rac1’的调控旋钮可以调节遗忘机制。”钟毅说，通过将Rac1介导的遗忘开关作为靶点设计治疗方案，或能找到治疗阿尔茨海默症的方法。
新药研发需要投入大量资金，钟毅找到了联想，耿美玉搭上了吕松涛。
今年4月13日，钟毅创办的卓凯生物完成数千万元B++轮融资，由联想旗下的君联资本独家投资。卓凯生物是钟毅于年创办的，但直到年才首次拿到融资。
获得融资的卓凯生物，在新药研发上也加快了脚步。
年，卓凯生物完成靶向Rac1分子筛选，建立了小分子药物JK-研发管线；年3月，JK-获得国家药监局药品审评中心的临床试验默示许可，9月完成首例入组。
作为全球首个从遗忘角度治疗阿尔茨海默症的新药，目前，JK-临床Ia期试验接近完成，预计在今年下半年进入二期临床试验。
另一边，耿美玉将GV-引荐给了绿谷制药的吕松涛。
吕松涛曾是保健品大佬。当初和史玉柱分家后，吕松涛凭借被包装为“抗癌神药”的中华灵芝宝，俘获了一众老年人。后来，绿谷频频被起诉，其产品也因为发布违法广告多次被点名。
在佛学大师南怀瑾的太湖学堂闭关了一年多，吕松涛出关后发愿要做“人类最期待的药”，耿美玉就带着GV-来了。
年11月，全球阿尔茨海默症市场16年无新药上市的魔咒被打破，中国药监局有条件批准GV-作为国家I类新药上市，这也是我国第一款治疗阿尔茨海默症的原创药。
按照吕松涛的说法，只要吃了这个药，过上6-9个月，轻中度阿尔茨海默症患者的症状就会明显减轻。
甚至还可以写小说发表。
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听起来喜大普奔，没想到半路杀出个饶教授。
年1月21日深夜，北大终身讲席教授饶毅发出一封让中国学术界震荡的举报信。耿美玉和她主导研发的GV-被推向风口浪尖。
争议主要有三点：学术造假、作用机制不明确，以及未经过充分的临床试验。
学术造假问题，官方已经盖棺定论“不存在造假”。不过，对于GV-本身的药物效果，仍存在诸多质疑。
一方面，GV-三期临床周期太短，仅36周。要知道，礼来的Solanezumab在40周时还被认为有效，但进行到80周，该药物被证明无效。另一方面，GV-在中国属于“有条件上市”，即上市后仍需进行药理机制、安全性研究。
不过，这并不影响GV-在市场上乘风破浪。
GV-上市23天，销售额就达到1.79亿元，断货更是常态。就在三个月前，GV-还获得FDA批准，目前正开展国际二期临床试验。
这种冰与火的体验，美国医药巨头渤健也深有体会。
就在GV-获中国药监局批准上市后一年半，年6月，渤健的Aducanumab（阿杜卡玛单抗）获FDA批准上市，成为历史上FDA批准上市的第6款AD新药。
当晚，渤健股价暴涨，触发两次熔断，公司市值一天增加了千亿元。甚至有专家预测，Aducanumab将成为“下一代药王”，销售峰值或超百亿美元。
与市场的乐观反应截然不同，科学界一片反对声。
因为临床试验显示，号阿尔茨海默症患者使用Aducanumab后，其认知能力提高没有统计学意义，而号患者认知能力有一定程度提高，具有统计学意义。也就是说，有一部分统计结果并不真实可信。
并且，患者在使用Aducanumab后出现了很大的副作用。
从渤健公布的数据看，在接受高剂量Aducanumab的患者中，III期试验里有35%的患者出现脑水肿，20%左右的患者出现微出血。
年11月，FDA曾召集外部专家小组开会讨论Aducanumab生物制品许可申请。
彼时，专家一致认为，没有“强有力的证据”证明该药物有效，故而否定了渤健新药的上市申请。但如今时隔7个月，Aducanumab又突然获批，引发学界不满。
哈佛生物伦理学家Kesselheim甚至认为，“Aducanumab的批准可能是美国近期历史上最糟糕的药物批准决定。”
但不可否认，正是这些看似“糟糕的决定”，让药企有了继续研发的冲动，也让千万阿尔茨海默症患者看到了希望。
Aducanumab获批后，礼来也不甘示弱地向前走了一小步。其发的阿尔茨海默症药物donanemab获美国FDA授予突破性疗法认定。今年4月8日，Donanemab刚刚在中国申报临床。
国内药企也在加速对阿尔茨海默症新药的研发中。
2月28日，先声药业（.HK）与德国公司Vivoryon宣布，双方合作在中国开发的阿尔茨海默症新药SIM获国家药监局药品审评中心批准，在中国进入临床试验。
新华制药（.SZ）与沈阳药科大学合作研发的OAB-14，已完成发现阶段全部工作，如药物设计、药物初步*性评价等。
此外，还有康弘药业（.SZ）、长春高新（.SZ）等药企都在阿尔茨海默症领域有所布局。据不完全统计，年，阿尔茨海默病领域发生了74起融资事件。
这是一场中美齐发的竞速赛，也是一场治疗阿尔茨海默症患者的接力赛。
尽管部分新药获批看似是“糟糕的决定”，场上的资本看似无情，但它们是患者唯一能抓的救命稻草。